Difference between revisions 20304693 and 20415399 on huwiki

[[File:Cells of the immune system.jpg|thumb|200px|Különböző [[sejt]]ek, amelyek részt vesznek az [[immunrendszer]] működésében. Megjegyzendő, hogy annak ellenére, hogy a   vérképzőszervi [[őssejt]]ek, az eritrociták, a megakariociták és a [[Vérlemezke|vérlemezkék]] találhatók a [[vér]]ben, de nem vesznek részt az immunfunkciókban.]]
[[File:Plumacpf2.png|thumb|200px|<small>[[Perforin-1]] egy [[protein]], amely az emberben PRF1 gén által kódolt, citolitikus fehérje, megtalálható a [[citotoxikus T-limfociták]] (CTL-ek) és az [[NK-sejt]]ek   granulómáiban</small>]]
[[File:Lymphocyte activation simple.png|thumb|200px|<small>T-helper sejt funkció. Az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) az [[antigén]]t a II. Osztályú MHC molekulákon (MHC2) bemutatják. A Helper T-sejtek ezt felismerik, a CD4-co-receptor (CD4+) expressziójának segítségével. A nyugvó segítő [[T-sejt]] aktiválása felszabadítja a [[citokin]]eket és más stimuláló jeleket (zöld nyíl), amelyek stimulálják a [[makrofág]]okat, a gyilkos T-sejteket és a B-sejtek aktivitását, az utóbbiak antitesteket termelnek. A B-sejtek és a makrofágok stimulálása sikeres T-helper sejtek proliferációját eredményezi</small>]]
[[File:Oncogenes illustration.jpg|thumb|200px|<small>[[Onkogenezis]] (vagyis rák-képződés) ábrázolása: egy egészséges [[sejt]] [[rák]]os sejtté való átalakulását mutatja egy [[onkogén]] (rák-képző anyag) aktiválódása következtében.</small>]]
[[File:Nanobodies for photothermal therapy.gif|thumb|200px|<small>[[Nanotest]]ek a [[fototermál]] terápiában. Az [[antitest]]ek jellegzetesen a daganat antigénjeihez kapcsolódnak, így például a HER2-höz. A   kutatócsoport elágazó [[arany]] nanorészecskéket kapcsolt sikeresen rák antitestekhez; azok besugárzott fényenergiát hőenergiává alakították át, ami a rákos sejteket elpusztította. Magyarázat: a „nano-” gyök   10^<sup>-9</sup> m nagyságrendű részecskeátmérő alkalmazását jelenti diszperzióban. ([[2014]])</small>]]

Az '''immunonkológia''' (rövidítve: IO) olyan [[Innováció|innovatív]] megközelítése a [[Rák (betegség)|rák]] kutatásának és gyógyításának, amelynek középpontjában az a hosszú távú koncepció áll, hogy hogyan lehet fokozni az immunválaszt a [[Daganatos betegség|daganat]]ok elleni harcban.<ref>[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/?utm_ter(contracted; show full); célja, hogy az [[immunrendszer]]t képessé tegye a daganatok ellenséges voltának felismerésére és a ráksejtek automatikus elpusztítására. Az aktivitás ilyen szemszögből tekintve széleskörű, ami magában foglalja a daganatellenes [[immunválasz]] létrehozását, a szervezet rákos daganat által gerjesztett immunitás folyamatainak finom hangolását, valamint az aktív, daganatellenes hatást gyakorló sejtek termelésének biztosítását.<ref>Dr. Pállinger Éva: Monoklonális antitestek a gyógyszeres terápiában 591.
  old.  2008/10.  GYÓGYSZERÉSZET  LII. ÉVFOLYAM 2008. OKTÓBER ISSN 0017–6036</ref> Napjainkban a daganatellenes kutatás egyértelműen eltért a sejtek ellen mérgezően ható ún. [[citotoxikus]] terápiáktól előnyben részesítve az ún. célzott daganatellenes kezelést. Az ''immunonkológia'' ezt a tudományágat képviseli.<ref>http://epa.oszk.hu/00600/00691/00018/04.html</ref>

Az ''immunterápia'' tehát jelentősen eltér a hagyományos rák-kezelési   eljárásoktól, mint például a [[kemoterápia]] vagy a [[sugárkezelés]]. Az utóbbiak a rosszindulatú daganatot és az egészséges sejteket egyaránt elpusztítják, míg az ''immunonkoterápia'' ún. célzott kezelés, ami az aktív sejteket speciálisan a rákos sejtek felkeresésére és elpusztítására aktiválja.<ref>[https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2016/09/28/cancer-immunotherapy-is-moving-fast-heres-what-you-need-to-know-now/ Mondta Drew Pardoll igazgatója, a Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunology a Johns Hopkins Egyetemen]</ref> Az ''immunterápia'' a [[sebészet]], a [[radioterápia]], a [[hormonterápia]], az [[őssejt-transzplantáció]], a [[precíziós orvoslás]] és a hagyományos   [[gyógyszer]]es kezelés mellett az [[onkológiai]] kezelés újabb alappillérévé vált.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016">MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016</ref><ref>https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types</ref>

A [[19. század]] végén alkalmazott első immunterápia óta az ''immunonkológia'' óriási fejlődésen ment keresztül, melynek eredményeképp ma közel ötven immunterápiás lehetőség (sejt-, antitest-, ill. citokinalapú terápiák) áll rendelkezésre. Az ''immunonkológiában'' használt [[gyógyszer]]ek az immunológiai folyamatokat több módon is képesek befolyásolni:
* immun-ellenőrzőpont blokkolók (immuncheckpoint-inhibitors; ICI):
: az [[immunrendszer]] sejtes válasza blokkolva van a [[Rák (betegség)|rákos]] sejtek felszínén kifejeződő [[fehérjék]]től (PD-L1), amely gátlás feloldható bizonyos [[antitest]] használatával
* nem specifikus [[immunrendszer]] stimulációja:
: az immunrendszer működését oly módon segítik, hogy bizonyos molekulákat juttatnak a szervezetbe, aktiválva ezzel az immunrendszer sejtjeit
* sejttranszformáció:
: az immunrendszer sejtjeit kinyerik, majd a szervezeten kívül (ex vivo, in vitro módon) aktiválják specifikusan a daganatos sejtek ellen, ezután pedig az aktiválódott és megsokszorosított sejteket juttatják vissza a beteg szervezetbe  
* oltási stratégiák:
: a módszer az immunrendszer sejtjeit speciális módon irányítja a daganatos szövetekhez, melynek egyik változata a vírus injektálása, amely beindítja az immunválaszt  
A különböző immunológiai terápiák közül az [[immunrendszer]] ellenőrzési pontjain ható   immunellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI) bizonyultak a   leghatékonyabbnak, elsősorban a lágyrész [[Daganatos betegség|daganat]]okban ([[melanóma]], nem kissejtes [[tüdőrák]]), valamint klasszikus [[Hodgkin-limfóma|Hodgkin-limfóm]]ában. A terápia hatékonyságának magyarázata, hogy ezekben a daganatokban egy immunszupp-resszív mikrokörnyezet áll fenn, mely a hatékony effektor T-sejt-választ különféle direkt és indirekt mechanizmusokkal gátolja, melynek terápiás visszafordítása már lehetséges.<ref>MAGYAR ONKOLÓGIA 61:116–125, 2017</ref>

Az aktív immunválaszok formálják a [[rák]]-heterogenitást, ismérveit a klonális túlélésnek és a terápia [[Rezisztencia|rezisztenciának]]. Az antigén-specifikus [[T-sejt]]ek képesek szabályozni a daganatsejtek szaporodását, mint kiderült klinikai immunterápiákkal, mint [[adoptív]] T-sejt-transzferként és ellenőrzőpont blokádként. A gazdaszervezet immunrendszere így egy hatékony eszköz, hogy ha jobban hasznosítja azt, jelentősen növeli a hatékonyságát a [[Kemoterápia|kemoterápiáknak]], jobb eredményeket érnek el a rákbetegek életminőségében.<ref>{{Cite web |url=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |title=Immunológiai alapú terápiák (Dr. Pálilinger Éva és Dr. Nagy György) |accessdate=2018-07-26 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170812064813/http://sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc |archivedate=2017-08-12 |=http://www.sotepedia.hu/_media/aok/targyak/immun_13hetimmunterapiakdoc.doc  }}</ref> Ennek megvalósítása azonban számos kutatási problémával találja szembe magát.<ref>Cell 164, March 10, 2016 ª2016 Elsevier Inc. 1233</ref>

A kutatások bebizonyították azt, hogy a kulcsfontosságú immunológiai folyamatok befolyásolásával választ kaphatunk arra is, hogy milyen stratégia szerint alkalmazzuk a jelenlegi terápiás eljárásokat az elkövetkezőkben.<ref>Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358:2704- 15. Lizee G, Cantu MA, Hwu P. Less yin, more yang: confronting the barriers to cancer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2007;13:5250-5.</ref> A daganatok immunterápiája arra épít, hogy az immunrendszer felismeri és elpusztítja a tumorsejteket.<ref>Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625:41-54.</ref> Ez a megközelítés széles körű, magában foglalja a   daganatellenes immunválasz indukálását,<ref>Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-74.</ref> a szervezet tumor által irányított immunológiai folyamatainak modulálását, valamint az aktív, tumorellenes végrehajtó sejtek biztosítását.<ref>Whiteside TL. Immune responses to malignancies. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S272-83.</ref>

==Immunonkológia kialakulása==
(contracted; show full)n embereken is kipróbálták.<ref>ÉLET ÉS TUDOMÁNY 2016/31</ref> Az immunterápia újkori története visszanyúlik a [[19. század]] végére, amikor [[William B. Coley]] tumorregressziót figyelt meg, miután a daganatba húslét fecskendezett, ami baktériummal volt fertőzött.<ref>IMMUN(ONKO)TERÁPIA – ÚT A JÖVŐBE Immuno(onco)therapy – road to the future Dank Magdolna, Szentmártoni Gyöngyvér, Orosz Zsuzsanna, Tóth Andrea, Tőkés Tímea Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika Onkológiai Részleg
  , Budapest. KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(4):237–243.</ref>

=== Kezdetek ===
[[Edward Jenner]] ([[1798 a tudományban|1798]]), az [[immunológia]] atyja
: [[Edward Jenner]], az [[immunológia]] atyja, [[angol]] [[orvos]] és a [[Himlővírus|himlő]] [[vakcina]] beadásáról ([[1798 a tudományban|1798]]) ismert [[Természetgyógyászat|természetgyógyász]].

[[Rudolph Virchow]] [[1863 a tudományban|1863]]-as időszaka óta a [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] egymás mellett léteznek.
(contracted; show full)
: [[Karl Landsteiner]] felfedezi az A, B és O [[vércsoport]]okat, és megalapozza a [[vérátömlesztés]] orvosi gyakorlatát. Ez az [[osztrák]] (naturalizált amerikai) [[biológus]] és [[fiziológus]] is jelentősen hozzájárult annak megértéséhez, hogy az antitestmolekulák hogyan kombinálódnak az antigénnel és az antitestek specifikusságával kémiai szinten. Ezek a tanulmányok [[1930]]-ban elnyerték az Élettani és Orvosi [[Nobel-díj]]at.

A tumorsejtek sikeres átültetése állatokban ([[1903]])
  
: [[1901]]-[[1903]]-ban [[Leo Loeb]], [[Kanada|Kanadá]]ban és az [[Egyesült Államok]]ban, valamint [[Carl Jensen]], a Koppenhágai Mezőgazdasági és Állat-egészségügyi Intézetben sikeresen végezte a tumorátültetéseket patkányokban és egerekben.

[[Immunkémia]] ([[1907]])
: [[Svédország]]i [[kémikus]] és [[fizikus]] [[Svante Arrhenius]] az "immunkémiai" kifejezést érti, és feltételezi, hogy az antigén-antitestkomplexek reverzibilisek.

(contracted; show full)

=== Az immundiagnosztika hajnala ===
Albert Coons [[Immunfluoreszcencia|immunfluoreszcenciá]]t fejleszt ([[1941]])
: [[Albert Coons]] volt az [[immunofluoreszcencia]] úttörője, olyan technika, amely lehetővé teszi az orvosok és a biológusok számára specifikus antigének vagy ismeretlen antitestek azonosítását, amelyeknek ismert párjai különféle módon kapcsolódnak egy 
  markerhez.

Az első ''adjuváns'' kifejlesztése ([[1942]])
: [[Jules Freund]] és [[Katherine McDermott]] kifejlesztik az első [[adjuváns]], [[farmakológia]]i vagy immunológiai ágens, amely módosíthatja más [[hatóanyag]]ok hatását. Adjuvánsokat adhatunk [[Vakcina|vakcinához]] az immunválasz módosítása céljából, nagyobb mennyiségű antitest stimulálásával és fokozott védelemmel, ezáltal csökkentve az injektált idegen anyag mennyiségét. Az adjuvánsok felhasználhatók a vakcina hatékonyságának javítására is, hozzájárulva az immunrendszer specifikus típusainak immunválaszának megváltoztatásához. Ma az adjuvánsok a rákellenes vakcinázási stratégiák egyik alapvető összetevője.

A ''fő hisztokompatibilis komplex'' ([[MHC]]) felfedezése ([[1946]])
: [[George Snell]] [[kongenikus]] egérvonalakat fejleszt ki - olyan állati törzseket, amelyek [[izogenikus]]ak, kivéve egy adott keskeny és könnyen megfigyelhető genetikai kifejezést -, amelyek kulcsfontosságú szerepet játszottak a [[Major Histocompatibility Complex]] (MHC) meghatározásában.

Az antitesttermelés felfedezése plazmasejtekkel ([[1948]])  
: Az [[Astrid Fagraeus]] [[plazmasejt]]ekkel vagy ''plazmociták''kal végzett antitesttermelést mutat, majd később a [[B-limfocita|B-limfociták]] termékeiként azonosítható.

=== A tumorimmunológia pillérei ===
Az antitestképződés új természetes szelekciós elmélete (1955)
(contracted; show full)

[[Interferon]] felfedezése ([[1957]])
: [[Alick Isaacs]] és [[Jean Lindenmann]] felfedezik az állati sejtek által termelt [[interferon]]t, egy vírusellenes fehérjét. Három fő típusú interferont (I, II és III) azonosítottak. A vírusfertőzések elleni küzdelem mellett az interferonok is küzdhetnek a tumorokkal szemben.

A [[BCG védőoltás|BCG]] [[vakcina]] ígéretes a rák ellen ([[1959]])
  
: [[Old. Lloyd J.]] és [[Baruj Benacerraf]] bizonyítják, hogy a [[tuberkulózis]] elleni oltóanyagként alkalmazott bacillus Calmette-Guérin ([[BCG védőoltás|BCG]]) gátolja az egerek tumor növekedését. Ma a BCG vakcinát széles körben használják a felületes [[húgyhólyagrák]] első vonalbeli kezelésére.

=== Az interferonok és vírusok jelentősége a daganatok növekedésében ===
További bizonyíték a daganatellenes [[immunitás]]ról ([[1960]])
(contracted; show full)
: [[Peyton Rous]] és [[Charles Huggins]] osztoznak a Nobel-díjon a tumor-vírusok felfedezéséért és a prosztatarák hormonális szabályozásáért.

Új kezelés ''akut lymphoblastos leukémiában'' ([[1967]])
: [[Herbert Oettgen]] beszámol az első [[L-aszparagináz]]os kezelésről akut lymphoblastos leukémia esetén.

Meghatározták az első sejtfelszín differenciálódási antigéneket ([[1968]])
  
: [[Ted Boyse]] és [[J. Lloyd J.]] régebben azonosítják a Ly-antigéneket (eredetileg LY-A és LY-B, később Ly-1, Ly-2 és Ly-3), az első sejtfelszíni antigéneket, így bevezetve a sejtfelszíni antigének (differenciáló antigének) koncepcióját. Ez a felfedezés közvetlenül a CD-hez (differenciálási klaszter) és a sejtfelszíni markerek használatához vezetett a normális és rosszindulatú sejtek megkülönböztetéséhez és osztályozásához. [[Lloyd J. Old]] és [[Eiichi Nakayama]] felfedték az LY-B / Ly-2 antigént, amelye(contracted; show full)
: [[Rodney Porter]] és [[Gerard Edelman]] osztoznak az élettani vagy orvosi [[Nobel-díj]]ban az antitestmolekulák kémiai szerkezetére vonatkozó felfedezésekért. Azt a következtetést vonták le, hogy minden antitestnek van egy közös fő szerkezete, amely egy konstans régiót és egy változó régiót tartalmaz, ez utóbbi nagy specifitást biztosít ezeknek a fehérjéknek.

A ''dendritikus'' sejteket felfedezése ([[1973]])
  
: [[Zanvil Cohn]] és [[Ralph Steinman]] felfedezik az antigénfelvételre specializálódott dendritikus sejtet, amely kulcsfontosságú szerepet játszik az [[adaptív immunitás]]ban. Ezért a munkáért [[Dr. Steinman]] később elnyerte a Nobel-díjat a fiziológiában vagy az [[orvostudomány]]ban.

A daganatok immunreakcióval kapcsolatos vitája ([[1975]])
: [[Osias Stutman]] beszámol arról, hogy az ''immunszupprimált'' egerek, vagyis az egerek gátolt immunrendszere, nem valószínű, hogy rákot alakítanak ki a normál egereknél, ami azt jelenti, hogy az immunrendszer nem biztosít védelmet. Stutman munkája leplezi le a rák immunrendellenességének elméletét, és vele együtt a ''tumorimmunológia'' alapvető előfeltételét.

''NK-sejteket'' (Natural Killer Cells; természetes ölő sejtek) azonosítottak ([[1975]])
: Svéd tudósok, [[Rolf Kiessling]], [[Eva Klein]] és [[Hans Wigzell]] az egérben megtalálják a természetes ölősejteket (NK-sejteket vagy NK-limfocitákat); ezek a sejtek különösen fontosak, mert felismeri és elpusztítja a tumorsejteket és a vírusfertőzött sejteket. Két hónappal később [[Mikael Jondal]] jelentette be az emberi NK sejt azonosítását.

A technika lehetővé teszi a ''monoklonális antitesttermelést'' ([[1975]])  
: [[Georges Kohler]] és [[César Milstein]] olyan technikát fejlesztettek ki, amely [[hibrid]] sejteket termel, amelyek képesek monoklonális antitestek létrehozására. A tiszta monoklonális antitest termelés terápiás célra elérhetővé vált [[1975]]-ben, amikor ''Georges J. F. Köhler'' és ''Cesar Milstein'' [[hibridóma]]   technológia segítségével állított elő monoklonális antitestet.

''T-sejt növekedési faktort'' (TCGF) felfedeztik (1977)  
: Egereken végzett tanulmányok során [[Francis W. Ruscetti]], [[Doris Morgan]] és [[Robert C. Gallo]] felfedezték a T-sejt növekedési faktort (TCGF), később [[interleukin-2]] (IL-2) néven átnevezve, amely lehetővé teszi a normális limfociták hosszú távú növekedését és kiterjesztését. Ez az áttörés lehetővé teszi a kutatók számára, hogy izolálják a T-sejteket, és tanulmányozzák az őket érintő vírusokat.

Az első [[interferon]] klinikai vizsgálata a rákban ([[1978]])
: Az interferon-alfa első klinikai vizsgálata 14 rákos betegben. Ez a rák elleni biológiai kezelés első humán tesztje, melyet [[Jordan U. Gutterman]] vezetett be az MD Anderson Hospital és a Tumor Institute (jelenleg MD Anderson Cancer Center) Houstonban, Texasban

=== A fejlett rákterápia kezdete ===
Immunsejtterápiát a rák gyógyításában ''Rosenberg'' és munkatársai vezették be. Az [[1980]]-as évek elején jelentették be eredményeiket, alacsony tumor regressziós értékekkel (2,6-3,3%). 1205 metasztatikus daganaton átesett beteganyagon, különböző típusú, aktív specifikus immunterápiát alkalmazva.
==== 1980 ====
Az [[aβ-T-sejt]] receptor első biokémiai leírása.
: [[James P. Allison]], [[Bradley W. McIntyre]] és [[David Bloch]] beszámolnak az αβ-T-sejt receptor első biokémiai leírásával.

==== 1982 ====
A ''LAK-sejtek'' (Lymphokine Activated Killer cells) első leírása
: [[Steven A. Rosenberg]] először leírja az [[LAK]] sejteket, azaz az immunrendszerhez tartozó limfocitákat, és alapvetően az NK-sejtek (Natural Killer) aktivált formáját   képviselik. Az aktiválás révén ezek a sejtek rendkívül hatékonyak destruktív aktivitásukban; például a normális természetes ölősejtekkel nem érzékelhető tumorsejteket az LAK sejtek elpuztthatják.

Első kezelés [[rituximab]]bal
[[File:Rituximab.png|thumb|220px|<small>A [[rituximab]] Fab doménje peptid epitóppal. Mesterséges monoklonális antitest, mely a B-sejtek sejtfelszínén található CD20 molekulát ismeri fel. Elsősorban a B-sejtes non-Hodgkin limfómák, a B-sejtes leukémiák és néhány autoimmun kórkép kezelésére használják</small>  ]]
: [[Ronald Levy]] jelentette a beteg első sikeres kezelését egy monoklonális antitesttel a B-sejtes lymphoma idiotípusával szemben. Ez a [[rituximab]] rákellenes szer bevezetéséhez     vezetett a gyógyszerpiacon.

Új antigének azonosítása citotoxikus T-sejtekből
: [[Thierry Boon]] és a Ludwig-i Rákkutató Intézet brüsszeli kollégái új módszert dolgoznak ki azon [[tumorantigének]] azonosítására, amelyek T-sejt-válaszokat okoznak [[melanóma]] betegekben.

==== 1983 ====
''T-sejt-antigén-receptor'' (TCR) azonosítása
(contracted; show full)
[[File:IL2 Crystal Structure.png|thumb|220px|IL-2 kristályszerkezete]]
: [[Steven A. Rosenberg]] és munkatársai beszámoltak arról, hogy nagy dózisú IL-2 (interleukin 2) és LAK (Lymphokine Activated Killer) sejtek kezelésével a metasztázisok regresszióját okozták melanómás és vese-karcinóma betegekben az immunterápiás kezelést követően.

Daganatellenes válasz nagy dózisú interleukin-2-vel
  
: [[Steven Rosenberg]] és kollégái daganatellenes válaszokat figyeltek meg nagy dózisú interleukin-2-vel (IL-2) kezelt 10-ből.

Új felfedezés az immun-receptorokról  
: [[Larry Samelson]] bemutatja azt a jelenséget, hogy a T-sejt-receptor (TCR) a tirozin-kináz-útvonalakhoz kapcsolódik, és ez minden immunreaktor esetében igaz.

A TH1-TH2 modell leírása
(contracted; show full)T-Lymphocyte Antigen-4, CTLA-4). ''Allison'' úgy gondolta, hogy a CTLA-4 megvédi a T-sejteket a támadó tumorsejtektől. Azon tűnődött, vajon a CTLA-4 blokkoló lehetővé tenné-e az [[immunrendszer]]t arra, hogy ezeket a támadásokat kivédje. [[1996]]-ban ''Allison'' azt találta, hogy a CTLA-4 elleni antitestek lehetővé tették az immunrendszert arra, hogy elpusztítsa a daganatot kísérleti egerekben.<ref>Couzin-Frankel, J. (2013/12/20). "A rák Immunterápia"
  . Science  . 342 (6165): 1432-1433. Doi  : 10,1126 / /science.342.6165.1432.</ref>

T-sejt [[anergia]] antigénspecifikus formájának első leírása
: [[Marc Jenkins]] és [[Ron Schwartz]] először a T-sejt anergia antigénspecifikus formáját írják le.

Az első páciens kezelése [[autológ]] tumor-infiltráló limfocitákkal és [[IL-2]]-vel kombinálva [[Melanóma|melanómában]]  
: [[Steven A. Rosenberg]] és kollégái az első autológ tumor-infiltráló limfocitákkal kezelik interleukin 2-vel (IL-2) kombinációban, jelentették a tumor regresszióját 15 melanóma beteg közül 9-ben.

Haladás a fejlett terápiákban rák esetén
: [[Steven A. Rosenberg]] kezeli a LAK sejteket és az interleukin 2 sejteket 157 fejlett rákos betegben, 9 beteg teljes regressziójával és 20 beteg esetében jelentős tumorcsökkentéssel (50% vagy ennél több).

==== 1987 ====
Nobel-díj az ellenanyag-sokféleség felfedezéséért ()
: A Nobel-díjat a fiziológiában vagy az orvostudományban Susumu Tonegawának ítélik oda, mert felfedezte az ellenanyag-sokféleség genetikai elvét.

Új felfedezések a sejtek túléléséről és haláláról
: David Vaux, Suzanne Cory és Jerry Adams bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a sejtek túlélése a sejtproliferációtól függetlenül szabályozott, és hogy a megromlott sejtek halála, hasonlóan a fokozott proliferációhoz, kulcsfontosságú lépés a rák kialakulásában.
==== 1988 ====
[[CTLA-4]] [[klónozás]]a
: A [[T-sejt]]ek [[APC-sejt]]ek [[interakció]]jában szerepet játszó CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita társult antigén-4), a kostimuláló molekulát először [[Klónozás|klónozzák]].

A [[p53]] ''génmutációk'' legfontosabb szerepének felfedezése a rák kialakulásában
[[File:P53 Schematic.tif|thumb|180px|p53 ábra. A p53-ban ismert [[protein]]tartományok vázlata. (NLS = nukleáris lokalizációs jel).]]
: [[Bert Vogelstein]] és kollégái felfedezik, hogy a p53 génmutációk kulcsszerepet játszanak a leggyakoribb rákos megbetegedések kialakulásában.   A p53-at úgy írják le, mint "a genom őre ", mert szerepet játszik a stabilitás megőrzésében a genomi mutáció megakadályozásával.

Interleukin-12 (IL-12) beazonosítják
[[File:IL12 Crystal Structure.rsh.png|thumb|220ps |IL-12 kristályszerkezete]]
: Giorgio Trinchieri és csapata a Philadelphiai Wistar Intézetben azonosítja az interleukin-12-t (IL-12), amely segít a szervezet fertőzésekkel és rákokkal szembeni rezisztenciájának szabályozásában.

A T-test megközelítés első alkalmazása
: Zelig Eshhar és munkatársai először használják a T-test megközelítést a T-sejtek átirányítására a tumorsejtek felismerésére és támadására.

Első bizonyíték az immunrendszer fontosságára a genom megőrzésében
: Thierry Boon és Etienne De Plaen klónozzák a CTL által felismert antigént kódoló gént, és bemutatják, hogy a tumantigén pontmutációval generálódik. A Christophe Lurquin-nal együttműködve azt is kimutatták, hogy a CTL felismeri a mutált maradékot hordozó peptidet. Ez az első olyan munka, amely megmutatja az immunrendszer kulcsfontosságú szerepét a genom integritásának megőrzésében, és arra a koncepcióra vezetett, hogy a mutációkat hordozó sejtek immunogének. A kutatók által végzett kutatások azt a technológiát is megteremtették, amelyet később a CTL által felismert humán tumorantigének klónozására használtak.

A CD28 T-sejtes kostimulációban betöltött szerepe felderült
: Carl June, Craig B. Thompson és munkatársai bemutatják a CD28 fehérje szerepét a T-sejtek kostimulációjában.

==== 1989 ====  
T-sejt aktiváció biokémiai iniciátorai fedezhetők fel
: Christopher E. Rudd és Stuart F. SIhlossman felfedezik a T-sejt aktiválás biokémiai iniciátorát, a CD4- és CD8-p56lck komplexeket.

A P53 gén mutációi szerepet játszanak az emberi rák kialakulásában  
: Bert Vogelstein és munkatársai azt állítják, hogy a p53-gén mutációi szerepet játszanak számos gyakori emberi daganat kialakulásában.

PRR: a veleszületett immunitás kémiai receptorai
(contracted; show full)

A tolerancia indukció demonstrációja a kostimuláció blokkolásával
: Jeffrey Bluestone és kollégái a toleranciaindukció első demonstrációját nyújtják a kostimulációs blokád miatt. Ezek a vizsgálatok bemutatják a CTLA-4 Ig funkcionális hatásait potenciális tolerogénként, és a CD86 felfedezéséhez és a szelektív immunszuppresszív gyógyszer abatacept kialakulásához vezetnek.


 ⏎
 ⏎
==== 1993 ====
A fő hisztokompatibilitási komplex II  
: Theodore S. Jardetzky és mások a major histocompatibility komplex (MHC) II. Osztályú molekulák háromdimenziós kristályszerkezetét írják le szuperantigén jelenlétében.

A GVAX vakcina az immunrendszer serkentésére talált
(contracted; show full)]]eket termelnek, mint például a tumor nekrózis faktor (TNFa), interleukin (IL) -1 és -12, interferon γ (IFNγ), az enzimtermelő nitrogén-oxid (iNOS) (ROS). Ezek a makrofágok proinflammatorikus és antimikrobiális hatásúak, és mátrix degradációhoz és szöveti pusztuláshoz vezetnek. A sérülés felbontási fázisában ezek az M1 makrofágok különböző citokin és kemokin repertoárból származnak, beleértve az IL-10-et, transzformáló növekedési faktor-β-t (TGF-β), mátrix metalloproteinázokat (MMP-ket), argináz-1-t (Arg1
  ), a metalloproteinázok szöveti inhibitorait (TIMP) és az érrendszeri hámsejt-növekedési faktort (VEGF). Ezek az M2 makrofágok gyulladáscsökkentő hatással bírnak, elősegítik a véredényképződést (angiogenezis), a mátrix szintézisét és a szövet felújítását</small>  ]]  
: [[Antonio Lanzavecchia]] megállapítja, hogy az oldható antigén, tenyésztett humán dendritikus sejtek hatékony bemutatását Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) és az interleukin 4 (IL-4) fenntartja, és a tumor nekrózis faktor alfa szabályozza.

A tirozin kináz család új tagjának felfedezése, a [[JAK-3]]  
[[File:JAK3 signal transduction.jpg|thumb|220px|A JAK3 jelút]]
: [[John J. O'Shea]] és munkatársai azt találták, hogy a JAK-3, a nem-receptor tirozin kináz család új tagja. Részt vesz a [[szignáltranszdukció]]ban, melyet számos citotoxin közvetít, amelyek különböző mértékben részt vesznek a hematopoietikus sejtek érésében és differenciálódásában és az immunrendszer szabályozásában. Az [[interleukin-2]] receptorhoz (IL-2R) kötődik a humán perifériás vér T-sejtekhez és a természetes gyilkos sejtekhez. Az interleukin-2 (IL-2) kölcsönhatása a JAK-3 foszforilezéséhez és aktiválásához vezet.

A keringő vér ''PDC''-részhalmazát felfedezik  
: [[Ralph Steinman]] és [[Nina Bhardwaj]] felfedezik a [[plazma-toxid dendritikus sejt]] (pDC) részhalmazát a keringő vérben.

A [[MAGE-A3 gén]] felfedezése
: [[Benoit Van den Eynde]], [[Pierre van der Bruggen]], [[Gaugler Béatrice]] és [[Thierry Boon]] [[Vakcina|vakcinát]] tesztelnek olyan metasztatikus melanómás betegeknél, akik a MAGE-3 által kódolt és a HLA-A1 által kódolt antigén peptidet használják. A MAGE-A3 fehérjével végzett vakcináció nagy terápiás hatást mutatott, és a későbbi években számos klinikai vizsgálatban alkalmazták.

Új felfedezések az interferonról
: James Darnell, George Stark és Ian Kerr jelentést készítettek az interferon relevanciáját igazoló tanulmányokról, amelyek a szignálkereskedelem felderítését a sejtfelszínről a magra terjesztették.

Új géncsaládok azonosítása: MAGE, BAGE ÉS GAGE  
: A Thierry Boon által vezetett tudósok azonosítják a rákos germinációs gének új családjait: a MAGE, a BAGE és a GAGE. Ezek a gének sok tumorban expresszálódnak, és a normál szövetekben csendben maradnak, kivéve a férfi csíravonal sejteket. Sok ilyen gén kódolja a T-limfociták által felismerhető tumor-specifikus antigéneket.

NKT cellát fedeztek fel  
: Albert Bendelac olyan NKT sejteket fedez fel, amelyek mind a T-sejt, mind az NK-sejtpopulációk jellemzőivel rendelkeznek. Valójában az NKT sejtek expresszálják az α-típusú antigénreceptorokat, például a T-limfocitákat, bár (a T-limfocitáktól eltérően) a receptort nem szomatikus rekombináció hozza létre, hanem csíravonal-kódoltak, mint az NK-limfocita receptorok.

==== 1995 ====
Felismerték a JAK-STAT jelátviteli útvonal szerepét
: Paul Rothman bemutatja a JAK-STAT jelátviteli útvonal szerepét malignus tumorokban.

A melanoma-metasztázisok regresszióinak első sóit jelentették
: Marie Marchand és Thierry Boon jelentették a melanómasejtek klinikai regressziójának első eseteit MAGE-A3 peptiddel végzett vakcinálás után. A regresszió egyéb eseteit néhány évvel később jelentik, megerősítve ezeket az ígéretes klinikai eredményeket.

Az adapter-fehérje SLP-76-t fedezték fel
: Gary Koretsky és munkatársai felfedezték az SLP-76 citoszolikus adapter fehérjét.

Új felfedezés a CD4 + ÉS CD25 + Treg sejteken  
: Shimon Sakaguchi leírja a természetes CD4 + és CD25 + Treg-sejteket és azok szerepét az immunszuppresszióban.

Tretinoin által jóváhagyott mi élelmiszer-és gyógyszer-adminisztráció  
: Az A-vitaminból származó retinoin-retinoinsavat az US Food and Drug Administration hagyja jóvá akut promyelocytás leukémia kezelésében.
  
==== 1996 ====
A melanomás betegek esetében az első jelentős javulás jelentett  
: John M. Kirkwood jelentése szignifikáns javulást mind a túlélés, mind a relapsus arány tekintetében a nagy dózisú interferon alfa-2b-vel kezelt melanomában szenvedő betegek esetében.

Megerősített immunválasz GM-CSF-vel  
: Jaeger Elke, Dirk Jaeger, Julia Karbach és Alex Knuth német tudósok megerősített immunválaszt adtak granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktorral (GM-CSF).

Tumor elutasítás  
James P. Allison és Matthew Krummel kimutatták, hogy a CTLA-4 molekulával szembeni monoklonális antitest a tumor elutasítását eredményezheti, és ez az elutasítás egy második daganatsejt-expozíció után is előfordul.

Új felfedezések az aktivált T-sejtek transzkripciós faktorán  
: Anjano Rao és munkatársai bizonyították, hogy az NFAT1 (aktivált T-sejtek nukleáris faktora) transzkripciós faktor negatívan befolyásolja az immunválaszt.

Új gyógyszereket engedélyeztek
: Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a topotekánt metasztatikus petefészekrák és irinotekán kezelésére metasztatikus colorectalis rák kezelésére.
  
==== 1997 ====
A veleszületett és az adaptív immunválaszok közötti hiányzó kapcsolat felfedezése
: Ira Mellman, Ralph Steinman, Shannon Turley és Antonio Lanzavecchia az első egyértelmű bizonyítékot szolgáltatják arra vonatkozóan, hogy a dendritikus sejtek érése mikrobakészítmények vagy proinflammatorikus mediátorok hatására történik, aktiválva az antigén prezentációt és a feldolgozási kapacitást. Megmutatva, hogy a veleszületett immunitással társított ligandok lehetővé teszik a dendritikus sejtek T-sejt válaszok indítását, ez a munka szolgáltatta a legfontosabb hiányzó kapcsolatot a veleszületett és az adaptív immunválaszok között.

Az IKK-1 és az IKK-2 IKK kinázok klónozása  
: Frank Mercurio és Anjana Rao beszámolnak az IKK-1 és az IKK-2 IκB kinázok klónozásáról, az NFκB transzkripciós faktor két kulcsszabályozójáról.

Autológ hő-sokk fehérje peptid vakcinák felfedezése
: Yasuaki Tamura kimutatta, hogy egy 96 kDa-os hősokkproteint (Hsp) tartalmazó fehérje-peptidkomplex alkalmazható oltóanyagként az egerek széles daganatos tartományának kezelésére.

Két új monoklonális antitest, amelyet az US FDA hagyott jóvá
: Az US Food and Drug Administration két új monoklonális antitestet jóváhagy: a rituximabot, amely a B20-sejt nem Hodgkin-limfóma és a daclizumab, az első humanizált monoklonális antitest kezelésére irányul.
[[File:Rituximab mechanisms of action.jpg|thumb|220px|[[Rituximab]] hatásmechanizmusa. A három fő független mechanizmus az (1) antitestfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC), (2) komplement mediált citotoxicitás (CMC) és (3) apoptózis; a részegység panel a CD20 szerkezet és a rituximab vázlatos ábrázolása.]]
[[1997]]-ben a [[rituximab]] (Rituxan® és MabThera®) az első antitest a rák kezelésére, amit az ''FDA'' engedélyezett follikuláris limfóma kezelésére. Emellett az engedélyezés mellett 11 más ellenanyagot hagytak jóvá rák kezelésére [[alemtuzumab]] (2001), (Campath,   MabCampath), [[ofatumumabra]] (2009), (Arzerra, HuMax) és [[ipilimumab]] (2011), (Yervoy).

Az immunszelekció első bemutatása antigénspecifikus citotoxikus I-limfociták jelenlétében  
: Néhány franciaországi kutató, köztük Jaeger Elke, Dirk Jaeger, Julia Karbach és Alex Knuth biztosítják az immunszelekció első demonstrációját in vivo antigénspecifikus CTL jelenlétében.

Új tumor nekrózis faktor receptorok felfedezése
: Yongwon Choi, Ralph Steinman és mások azonosítani egy új család receptorai a tumor nekrózis faktor, kezdetben az úgynevezett transz és későbbi nevén RANKL, bemutatva a szerepe az immunrendszer és a csont, valamint a csontrák myeloma multiplex.

A GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor szerepét fedezték fel  
: Richard Flavell azt mutatja, hogy a GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor indukálja a naiv CD4 + T sejtek differenciálódását a Th2 sejtekbe, és tovább növeli a Th2 választ az Il-4 termelés stimulálásával.

A TLR4 szerepe az immunválaszban feltárt  
: Charles A. Janeway és Ruslan Medzhitov bizonyítják, hogy az útdíj-szerű receptor 4 (TLR4) képes közvetíteni az immunválaszt.

==== 1998 ====
A c-Rel fehérje felfedezése ====
: Hsiou-Chi Liou és munkatársai úgy találják, hogy a c-Rel fehérje elengedhetetlen a B limfocita túléléséhez és a sejtciklus progressziójához, és kulcsszerepet játszik a T-sejt aktiválásában és proliferációjában.

Immunológiai szinapszis létrejötte
(contracted; show full)
: Haruo Ohtani és csapata a Kitasato Egyetem Orvosi Karán publikáltak egy tanulmányt, amely bemutatja a tumor-beszivárgó CD8 + T-sejtek jelenlétének és a vastagbélrákos prognózisnak a kapcsolatát. A japán csapat különösen azt jelezte, hogy a CD8 + T sejtek felhalmozódása a daganaton belül javult a túlélésen, míg ugyanazon sejtek felhalmozódása a tumor perifériáján nem korrelál a túléléssel.

==== 1999 ====
A ''T-sejt-receptor'' kristályszerkezetét meghatározták
  
: Ellis L. Reinherz és munkatársai leírják a T-sejt receptor kristályszerkezetét peptid és MHC II.

A ''Stat-5 fehérjék'' T-sejtes jelátvitelben játszott szerepének bemutatása
: [[James N. Ihle]] és munkatársai azt bizonyítják, hogy a Stat-5 fehérjék kulcsszerepet játszanak az ''IL-2'' jelátvitel közvetítésében a [[limfociták]]ban.

''T-reg sejt''ek és az immunválasz  
: [[Eiichi Nakayama]] és munkatársai beszámolnak arról, hogy a ''szabályozó T-sejt''ek (T-reg) részt vesznek a tumor-immunválaszában.

Bizonyíték arra, hogy a ''PD-1 receptor'' egy ''immunellenőrző pont''  
: [[Tasuku Honjo]] és munkatársai azt állítják, hogy a PD-1 knockout egerek autoimmun szindrómát alakítanak ki, ami azt sugallja, hogy a PD-1 receptor egy immunellenőrző pont
Az [[1990-es évek]]ben fedeztek fel egy molekulát, amelyet haldokló T-sejteknek neveztek, amit az úgynevezett ''programozott sejthalál 1'' vagy ''PD-1'' (Programmed Death – programozott sejthalál) néven vált ismerté. Olyan [[antitest]], amely a célzottan PD-1-ként fejlesztették [[2008]]-ig több ráktípus gyógyítására. [[2013]]-ban a klinikusok arról számoltak be, hogy 300 betegből felének visszafejlődött a daganata, ahol 31%-a [[melanóma]], 29%-a ''veserák'', 17%-a [[tüdőrák]].<ref>Couzin-Frankel, J. (2013/12/20). "A rák Immunterápia"  . Science  . 342 (6165): 1432-1433. Doi  : 10,1126 / /science.342.6165.1432</ref>

=== Az immunonkológia a klinikumban ===
==== 2001 ====
Két új ligandum azonosítása a PD-1 számára
:A kutatók két ligandumot azonosítottak a PD-1-re: a LiPing Chen és a Tasuko Honjo, valamint a Drew Pardoll és Tasuko Honjo által felfedezett B7-DC fehérje vagy PD-L2 által leírt B7-H1 fehérje (más néven PD-L1 B7).

Imatinib-mezilát krónikus myeloid leukémia ellen
(contracted; show full)

Új eredmények a rák immunológiai megfigyelés elméletéről
: A rák immunológiai megfigyelés elméletét Robert D. Schreiber, Lloyd J. Old és Mark J. Smyth publikációi újjáélesztik, akik azt mutatják, hogy az interferon-gamma, IFN-gamma receptor vagy IFG-gamma termelő sejtek vagy perforin, fokozott érzékenységet mutattak a B-sejtes limfóma számára. Ezek a vizsgálatok segítik az immunrendszer relevanciáját a rák kialakulásában, és újraszervezik a rák immunológiai megfigyelés elméletét.


 ⏎
 ⏎
==== 2002 ====
Az Fc receptor polimorfizmus felfedezései
: Az Fc receptor polimorfizmusban szenvedő betegek jobb klinikai választ mutatnak a CD20-specifikus és EGFR-specifikus monoklonális antitestekre, ami arra utal, hogy az Fc-receptor által közvetített immunválaszok döntő szerepet játszanak a tumorellenes aktivitásukkal szemben.

Peptid vakcinák IV. Stádiumú melanoma esetén
: Pramod Srivastava, Giorgio Parmiani, Michele Maio és munkatársai beszámoltak arról, hogy a gp96 hősokkfehérjével végzett immunizálás a IV. Stádiumú melanomában szenvedő betegeknél regressziót okoz, anélkül, hogy immunizálódott nemkívánatos események lennének.

A CD1-molekulák lipidkötésére vonatkozó felfedezések
: Vincenzo Cerundolo és munkatársai beszámoltak a CD1-molekulák lipidkötésének szerkezeti, kinetikai és funkcionális analíziséről. Annak érdekében, hogy betekintést nyerjünk a CD1 molekulák szerkezetébe és működésébe, a kutatók két új átrendező protokollt alkalmaztak, és képesek voltak megoldani a CD1b molekulák kristályszerkezetét különféle lipidantigénekkel és CD21d molekulákkal, amelyeket a természetes gyilkos T-sejt-agonista alfa-galaktosilceramid  . Ezek a struktúrák elsőként felderítik a CD1b ligandum-kötő mechanizmusát négy egymással összekapcsolt hidrofób csatornán keresztül, amelyek egyedülálló adaptálhatóságot tesznek lehetővé ahhoz, hogy a ligandumok széles tartományát mutassák, és a CD1d molekulák képesek legyenek konformációs változásokon át.

A TCR jelzés leírása
: Larry Samelson és munkatársai leírják a T-sejt-receptor (TCR) mikroklaszterek jelátviteli útvonalát, amely enzimeket és adaptermolekulákat is tartalmaz.

(contracted; show full)

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! Elimináció (elimináció) !! Equillibrium (egyensúly)!! Escape (menekülés)
|-
| A rák immunológiai felügyelete || Dormant (alvó) állapot || Daganatprogresszió
|-
| Effektív antigén feldolgozás || Genetikai instabilitás ||
  
|-
| Effektor sejtek effektív aktivációja és funkciója || Tumorheterogenitás || <small>A tumorok elkerülhetik az immunrendszer eliminációját azáltal,<br>
, hogy olyan daganatsejteket termelnek,<br>
amelyek képesek elnyomni, megzavarni vagy<br>
elkerülni az immunrendszert. </small>
|-
| CD8+ T-sejt; CD4+ T-sejt; NK-sejt ||   Immunszelekció   ||   Treg
|-
|}''<small>A három E-ről szóló rákellenes immunválasz leírja az immunrendszer szerepét a daganatkialakulás elleni védekezésben és a tumornövekedés elősegítésében.</small>''

==== 2004 ====
Két új molekula engedélyezett a metasztatikus colorectalis rák kezelésére
(contracted; show full)

A terápiás vakcina gyógyítja a prekancerózus nőgyógyászati ​​megbetegedéseket
: A Cornelis (Kees) Melief és a Sjoerd Van Der Burg által a Leiden Egyetem Orvosi Központjában kifejlesztett terápiás vakcina tartós teljes reakciót mutat egyes HPV-16 + vulváris intraepithelialis neoplaziákban szenvedő nőknél, olyan betegségben, amely általában spontán regressziós rátája kisebb, mint 2 százalék

=== Új kezelési stratégiák a klinikumban 
  ===
[[File:Immuntherap.jpg|thumb|180px|A rosszindulatú sejtek célzott immunterápiája apoptózis indukálásával]]
==== 2010 ====
A [[ofatumumab]] a krónikus limfocitás leukémia kezelésére jóváhagyott
: Az [[Ofatumumab]], a krónikus limfocitás leukémia kezelésére anti-CD20 monoklonális antitestet az [[US]] [[Food and Drug Administration]] hagyta jóvá.

A [[leukémia]] sejtek eliminációját jelentették be
: [[Ryuzo Ueda]] és munkatársai beszámoltak a leukémia sejtek CCR4 antitesttel történő felszámolásáról felnőtt T-sejtes leukémia (ATL) betegek esetében.

A PD-1 antitest bizonyos típusú rákban ígéretes eredményeket mutat
: A PD-1-specifikus monoklonális antitest gyakori tumorregressziót indukál fejlett melanómában, veserákban, tüdőrákban és vastagbélrákban szenvedő betegekben, nagyon alacsony toxicitási arány mellett.

Az első terápiás rákvakcina engedélyezése
: Az amerikai FDA (Food and Drug Administration) jóváhagyja a [[sipuleucel-T]] alkalmazása [[prosztatarák]] kezelésére. A Sipuleucel-T az első olyan humán rákellenes vakcina, amelyet az Egyesült Államokban jóváhagytak. A rákvakcina az első, amely egy túlélési előnyt mutat a III. Fázisú vizsgálat során, amely négy hónapos teljes túlélési előnnyel jár a fejlett, kasztrált-rezisztens prosztatarákban szenvedő férfiakban. Az első sejt-alapú immunterápiás rákvakcina, a [[sipuleucel-T]]-t, (Provenge), [[2010]]-ben hagyta jóvá az ''FDA'' [[prosztatarák]] kezelésére.<ref>Waldmann TA (március 2003). "Immunterápia: múlt, Jelen, Jövő". Nature Medicine  . 9 (3): 269-77. Doi  : 10.1038 / /nm0303-269. [[PMID:12|PMID 12]].612.576.</ref>

A CTLA-4 gátló receptorokat célzó monoklonális antitestekkel végzett ellenőrzőpont blokkolás kiterjeszti a túlélést
: Egy CTLA-4-specifikus monoklonális antitest, az ipilimumab az első olyan ágens, amely a túlélés előnyt biztosít a fejlett melanoma betegeknél egy nagy randomizált III. Fázisú vizsgálat során.
==== 2011 ====
Rákospecifikus CD8 + T-sejtek génprofil-vizsgálata
(contracted; show full)

==== 2014 ====
[[File:Nivolumab 5GGR.png|thumb|220px|Nivolumab 5GGR. Kalottamodellje a [[monoklonális antitest]] [[nivolumab]] Fab-fragmensének, amely kötődik a célsejthez, az extracelluláris doménje a programozott sejthalál fehérje-1 (PD-1).]]
[[Nivolumab]] és [[ipilimumab]]: 90%
  -os válaszarány [[Melanóma|melanómában]]  
: [[Mario Sznol]] 94 és 88%  -os egyszeri és kétéves túlélési arányt mutatott be a nivolumab, a [[PD-1 ellenőrzőpont-inhibitor]] és az ipilimumab előrehaladott melanóma egy fázisú Ib-vizsgálata során.

A [[CAR-T]] sejtterápia jelentős válaszokat ad
(contracted; show full)

Új [[anti-PD-1]] hatóanyag [[hólyagrák]]ra és [[tüdőrákra]] jóváhagyva
: Az [[FDA]] jóváhagyta az [[atezolizumab]]ot a leggyakoribb [[húgyhólyagrák]] és nem kissejtes tüdőrák kezelésére. Az atezolizumab immunmodulátor gyógyszerként hat, amely blokkolja a programozott sejt-halál ligandumot, amely PD-L1 néven ismert.

[[Pembrolizumab]] a fej és nyaki laphámrák esetében
  
: Az [[FDA]] jóváhagyta a pembrolizumab-ot, egy anti-PD-1 monoklonális antitest fej- és nyaki pikkelysejtes karcinóma és metasztatikus nem kissejtes tüdőrákos betegek számára.

[[Olaratumab]] a lágyrészek szarkóma számára
: Az [[FDA]] jóváhagyta a lágyszöveti szarkóma betegek monoklonális antitestjének olaratumabját, akiknél a műtét és a sugárterápia nem hatásos lehet.

Új monoklonális antitest a [[myeloma multiplex]]re
: Az [[US Food and Drug Administration]] jóváhagyja a monoklonális antitest [[daratumumabot]] olyan betegeknél, akiknek multiplex myeloma van, akik legalább három korábbi terápiát kaptak.

==== 2017 ====
A [[Nivolumab]] a [[hólyagrák]]ra is jóváhagyott.
Az Anti-PD-1 ellenőrzőpont-inhibitor az Élelmiszer és Gyógyszerészeti Hatóság jóváhagyott a nivolumabnak a fejlett urotheliális rák kezelésére.

[[Nivolumab]] [[Olaszország]]ban engedélyezett a [[veserák]] és a [[tüdőrák]] esetében
: Az AIFA, az Olasz Gyógyszerészeti Hivatal jóváhagyta a fejlett vesesejtes karcinóma kezelésére. A nivolumabot felnőtteken végzett előzetes kemoterápiás kezelést követően. A Nivolumab-ot szintén felhatalmazott (és NHS-visszatérítésre feljogosított) helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére, felnőtteken, előtt végzett előzetes kemoterápia után.

[[Nivolumab]] monoterápia a [[gyomorrák]]ban
: A Journal of Clinical Oncology (JCO) közzétette az első III. Fázisú randomizált vizsgálat eredményeit, amelyek szignifikáns javulást mutattak az előrehaladott   gyomorrákban szenvedő betegeknél.

Ígéretes eredmények a [[nivolumab]] számára metasztatikus [[végbélrák]]ban
: A Lancet Oncology megjelentette a nivolumab II. Fázisú vizsgálatának első ígéretes eredményeit squamous-cellalis anális karcinómában szenvedő betegekben, akik kemoterápiával vagy sugárkezeléssel szemben refrakterek voltak.

[[Pembrolizumab]] a CHL-hez
: Az anti-PD-1 gyógyszer pembrolizumabot az [[FDA]] hagyta jóvá a klasszikus [[Hodgkin-kór|Hodgkin lymphoma]] (CHL) kezelésére is.

(contracted; show full)
Régóta, pontosabban [[Rudolph Virchow]] [[1863 a tudományban|1863]]-as munkássága óta tudják, hogy a [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] egymás mellett él. A [[patológus]]ok már akkoriban megfigyelték, hogy ahol helyi krónikus [[gyulladás]] alakult ki ott limforetikuláris infiltrátum vagy ahogy a napjainkban nevezik Tumor Infiltrációs Limfocita (TIL) képződik. A rák kialakulásának valószínűség nagyobb a többi nem gyulladt területhez képest. Ennek az az alapja, hogy amikor a szövetek 
  megsérülnek bizonyos irritáló anyagok csoportja   kapcsolódnak hozzá, a gyulladásos reakcióval együtt indukálódik per situ a sejtproliferáció. Mindazonáltal mindannyian tudjuk, hogy a proliferáció nem okoz rákot. A gyulladásos környezetnek köszönhetően a növekedési faktorok, a stromális aktiváció és a DNS-károsító promoter-anyagok (onkogének) együttesen képesek növelni a karcinogenezis hatását és kockázatát.<ref>Balkwill F, Mantovani A. Inflamation and Cancer: back to Virchow?Lancet. 2001 Feb;357(9255):539-545.</ref>

Testünk hatékony védelmi rendszerrel rendelkezik a külső fenyegetések ellen: az [[immunrendszer]], amelyet különböző típusú sejtek alkotnak, amelyek különböző funkciókat képesek felismerni és kiküszöbölni a szervezetet ért külső támadókat, például [[baktériumok|baktériumo]]kat, [[paraziták]]at, [[gombák]]at és [[vírus]]okat, amelyek megtámadják és aláássák az [[egészség]]et. Az immunrendszer védi az emberi szervezetet. Az immunvédelmünk természetesen éber és vészhelyzetben készen áll arra, hogy reagáljon azáltal, hogy megteszi a szükséges lépéseket a szervezet védelme és jó egészség megőrzése érdekében.

Az immunrendszer két védelmi vonalból áll:  
* nem specifikus vagy veleszületett [[Immunitás (biológia)|immunitás]] és  
* specifikus vagy adaptív immunitás.

===Nem specifikus vagy veleszületett immunitás===
A nem specifikus vagy veleszületett immunitás születéskor jelen van, és magában foglalja a bőrt, a nyálkahártyákat, amelyek a külső környezettel - például a száj, az orr és a fülek - és a váladékot, például a nyálat és a verejtékeket termelik. Amikor egy káros anyag eléri ezt az első védelmi vonalat, a szervezet reagál a sejtek és anyagok termelésével, amelyek képesek reagálnak a külső támadásra és kijavítják az indukált károkat.
=== Immunfelügyelet ===
Az [[immunrendszer]] felügyeletének fogalma nem elhanyagolható. Amikor egy daganatsejtet bemutatnak az immunrendszernek, két [[jelút]] egyike választható. Először is, az   immunrendszer felismeri a tumor-neoantigének "idegen" szerepét, és ezeket a tumorsejteket elpusztítják. Ez a veleszületett immunválasz. Másrészről, a tumorsejtek az immunrendszert legyőzhetik, és az immunválasz "toleranciát" eredményezhet, az immunrendszer előnyben részesíti a tumorsejteket vagy pro-tumorgenikussá válik. Más szavakkal: a tumor túlélése és az immunrendszer elkerülés.

Kétféle válasz létezhet: gátló kölcsönhatás az antigént bemutató sejtek (APC) és a T-sejtek között, amely csökkentik a T-sejtes immunválaszt. Vagy az ellenkezője fordulhat elő, ha az APC-t aktiváló T-sejtek stimuláló jelét alkalmazzuk. Valójában ez a gazdaszervezet immunrendszere miatt fennáll egy haemosztatikus környezet, folyamatos megfigyeléssel, amely az immunsejtek gyulladásos reakcióiját eredményezi, amelyek   koordinálják a veleszületett vagy adaptív immunválaszt.

Tehát, amikor egy egészséges szövet neoplasztikus sejtté alakul át, a szövet immunválaszt indukál, ami megszünteti a tumorsejteket. Másrészt, ha az elimináció rosszul sikerül, akkor a tumorsejtek kiszabadulhatnak az immunrendszer felügyelete alól, a tumor növekedése bekövetkezhet.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24531241 Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into cancer immunoediting and its three componenet phases – (contracted; show full)

A [[tumor]]sejtek különböző típusú [[citokin]]eket termelnek, amelyek különböző típusú [[leukociták]]at vonzanak. A CD4 szabályozó T-sejtek (T-regulátor) jelenlétét "jó" populációs (Th1, Thelper1) és "rossz" populációs (Th2) csoportba sorolták. Pro-inflammatórikus 
  ([[gyulladás]]os) válasz (Th1 citokinek) lehetnek, például IL-1, TNF-α, IFN-γ vagy anti-infammatórikus (gyulladásgátló) válasz (Th2 citokinek), például IL-1, IL-10, IL-13. Ebből az egyensúlyból a daganatos túlélés kimenetele dönt. Ha a pro-inflammatórikus reakciót előnyben részesítő kemokinek szélsőséges reakciója következik be, akkor a gyulladás és a neovaszkularizáció gyors tumor növekedést fog eredményezni. Ellenkező típusú immunválasz   esetén kevés kemokin szabadul fel, korlátozott mértékű gyulladás és szűkös vaszkuláris válasz, amely korlátozza a tumor növekedését.

Kiegyensúlyozott immunválasz esetén pro és gyulladáscsökkentő kemokineket termelnek a mikrokörnyezetbe, és gyulladás lép fel, ami tumor regresszióhoz vezet. Végezetül, a Th1 jó klinikai eredményt kedvező, míg a Th2 nem kedvez a daganatellenes válasznak. Ami az IL-1-et illeti, a gyulladásos citokinekről már említésre került, és szerepet játszik a gyulladásos reakció megindításában. Egy tumorigén folyamatban azonban a neoplasztikus sejtek átirányíthatják a citokinek funkcióit a természetes immunválasz elferdítésére a tumor növekedésének, migrációjának és differenciálódásának kedvéért.

Mindazonáltal a CD8+ T sejtek jelenléte jól illeszkedik a beteg túléléséhez, azaz kedvez a tumorellenes szuppressziónak. Valójában ennek az [[immunológia]]i egyensúlynak köszönhető, amely a sejteket a daganatellenes aktivitás útján vagy a tumor fejlődését elősegítő útvonalon keresztül vezetheti. Mindazonáltal mindig a mikrokörnyezetre adott válaszoktól függ. Mindig lesz kísérlet a tumorsejtekre, mint sejtek tudományos intelligenciával, hogy a gazdaszervezet immunsejtválaszát aláássák. Mindazonáltal a limfocita-válasz kontraproduktív lehet és elnyomja a tumor fejlődését.<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2803035/</ref>

'''<small>A PRO- és az ANTI-inflammáció közötti egyensúly<ref>Inflammation and cancer Lisa M. Coussens and Zena Nature. 2002 Dec 19; 420(6917): 860–867. doi:   10.1038/nature01322</ref></small>'''

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
!   PRO-inflammáció: gyors tumornövekedés ↑₴₴₴₵₳     !!   visszafejlődés ↓₴ ₴ !!   ANTI-inflammáció: limitált növekedés ៛
|-
|   Th1 citokinek: IL-1; TNF-α; IFN-IFN-γ   ||                             ||   Th2 citokinek: IL-1; IL-10; IL-13
|-
| Bőséges pro-inflammációs kemokinek || Equilibrium: PRO- és az ANTI-inflammációs kemokinek || Kevés kemokin  
|-
| Gyulladás || Sok gyulladás || Kis gyulladás
|-
| Angiogenezis   ||   Angiosztázis     || Kismértékű érképződés
|}

=== Pajzs a daganatokkal szemben===
A pajzs, mint az immunrendszer metaforája, amely védi az emberi szervezetet az agresszív anyagok támadásaitól, ezért a hatékony immunrendszer képes megvédeni a szervezetet a támadásoktól. Mivel a tumorsejtek olyan sejtek, amelyek megtámadják a szervezetünket, ezek antigének is, és mint ilyenek, hatékony válaszreakciót aktiválnak az egészséges immunrendszerből. A szervezet azon képességét, hogy felismerje és elpusztítsa a tumorsejteket, csökken(contracted; show full)

== A daganatimmunitás kialakulása ==
[[File:Mechanisms of suppression by regulatory T cells.png|thumb|180px|A szabályozó [[T-sejt]]ek szupressziós mechanizmusai. A szabályozó T-sejt, az effektor T-sejtek és a dendritikus sejt diagramja a szabályozó T-sejtek szuppresszióját feltételezi]]
[[File:Immunoregulation by regulatory T cells (Treg)..jpg|thumb|180px|Az [[immunrendszer]] szabályozása a szabályozó (regulátor) T-sejtekkel (Treg)<ref>: <small> * A Treg-sejtek 
  migrálnak az átültetett [[szövet]]be. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével.   * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez.   * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus (DC) sejtek érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják.   * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszív mikrokörnyezetet.   * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben. <small>  * A Treg-sejtek   migrálnak az átültetett [[szövet]]be. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az [[ATP]]-t, amelyet a [[gyulladás]]os szövetek az [[adenozin]] számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével.   * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez.   * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus (DC) sejtek érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az [[esszenciális aminosav]]ak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek [[apoptózis]]át indukálják.   * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus [[galektin-9]]-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszuppresszív mikrokörnyezetet.   * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben.  <small></ref>  ]]
A [[Rák (betegség)|rák]] és az [[immunrendszer]] közötti kommunikáció egy dinamikus folyamat, amely egy egyensúlyra emlékeztet. Ha a rákkal szembeni immunitás "felfelé" és a szuppresszív folyamatok "lefelé" irányulnak, a rák ellenőrzése alatt áll. Az erős daganatellenes immunválasz azonban nagyrészt élettani folyamatokat indukál, amelyek az effektor [[T-sejt]]ek csillapítására szolgálnak a szövetek károsodásának megelőzése és a szöveti homeosztázis fenntartása érdekében. Tekintettel arra, hogy az immunitás főleg az önmegtartóztatás, a környezettel való együttélés megteremtése és időnként a külső fenyegetettségektől való védelme érdekében alakult ki, szuppresszió uralkodik a rendszerben.  
=== A daganatimmunitás egyensúlya ===
Az immunaktiváció és a szuppresszió közötti egyensúly szükségessé válhat az immunhomeosztázis fenntartására, mivel a proinflammatorikus effektor T-sejtek (amelyeket anti-szabályozó T-sejtekként definiálnak) ellensúlyozzák a szabályozó immunsejtek funkcióit. Ezek az önreaktív T-sejtek felismerik az emberi leukocita antigén (HLA) -szabad epitópokat, amelyeket szabályozó immunsejtek, például IDO, PD-L1, PD-L2 vagy argináz által expresszált fehérjékből származnak.

(contracted; show full)

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! [[Immunitás (biológia)|Immmunitás]]<br>Alul szabályozott →
   !! Tolerancia, Szupresszió !! [[Immunitás (biológia)|Immmunitás]]<br>Felül szabályozott →
|-
|     ↑    ↑ ||     ||   Blokk, gátlás ↓
|-
|       '''<big>↑ Fokozódás, progresszió ↑</big>'''   ||     <sub>'''[[Tumor|TUMOR]]''' ||</sub>  
|-
| [[Vakcina|Vakcinák]],<br>
Neoantigének,<br>
Priming,<br>
CTX,<br>
RT<br>
||   '''<big><-----------±------------></big>''' <br>
Equilibrium        
||   T-sejt checkpoint,<br>
IDO,<br>
Treg,<br>
B-sejt,<br>
T<sub>H</sub>2-makrofág<br>
|-
|   || [[Gyulladás]]<br>
[[Mikrobiom]]<br>
Mikrokörnyezet
||  
|}

A szuppressziónak többszörös megnyilvánulási módjai vannak a [[tumor]] mikrokörnyezetében, például [[sejt]]ekben, mint a T2-polarizált [[makrofág]]ok, éretlen és szupresszív [[Monocita|monociták]], szabályozó [[B-sejt]]ek és szabályozó T-sejtek, valamint olyan molekulák, mint a T-sejtek differenciálódását kontrolláló pontok (például [[CTLA-4]] és [[IDO]]) és effektor funkciók (például [[PD-1]]). Ezeknek a gátló utaknak a farmakológiai blokkolása az egyensúlyt a rákellenes effektor T-sejtek felé irányít(contracted; show full)

=== Az immunrendszer mediálta tér ===
A [[tumor]]-[[immunrendszer]] kommunikációjának [[yin és yang]] következményei képezik a betegség patofiziológiai alapját, ugyanakkor a terápiás beavatkozások célpontjait is. A több faktoros kölcsönhatásaiból származó betegség teret, a három rekesz, vagyis a [[Rák (betegség)|rák]], az [[immunrendszer]] és a gazdaszervezet irányítja. A kimenetek számos és drámaian ellentétes, valamint lokális és szisztémás faktorok magukban foglalják:
  
* az [[Immunitás (biológia)|immunitás]]t, amely ellenőrizheti a [[Rák (betegség)|rák]]ot;    
* a krónikus [[gyulladás]], amely kapcsolódhat a szöveti átalakítási folyamatokhoz és anyagcsere-változásokhoz, amelyek támogatják a [[neoplasztikus]] sejtek túlélését és az elsődleges [[tumor]]ok kialakulását;  
* [[angiogenezis]] és [[lymphangiogenezis]], amelyek szintén támogatják a metasztatikus terjedést;  
* valamint a gazdaszervezetre gyakorolt szisztémás következmények, köztük a [[cachexia]].

Nyilvánvaló, hogy a fejlett terápia megköveteli a terápiás eljárások jó időzítésű és összehangolt kombinációját, amely többféle kommunikációs és hatásmódot céloz meg ezzel, a multifaktoriális betegség leküzdésére, figyelembe véve a betegek egyensúlyi komensális baktériumok komplexitását és terhelését, valamint azt, hogy ez hogyan befolyásolja a terápia.<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788788/figure/F2/</ref>

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:65%; empty-cells:show;"
!      !!    !!    !! !! !!   <big>'''↑↓ Krónikus gyulladás'''</big>   !!      !!    !! !!  
|-
|       ||       ||     || ||   Monocyta (éretlen;  ) ||     ||     || ||  
|-
|       || <big>'''Szétterjedés↓→'''</big> ||   Makrofágok (1;2)   ||   || || B-sejtek, (plazmasejt, B<sub>reg</sub>)         || <big>'''←↓Immunitás'''</big> ||  
|-
|       || NK-sejtek ||   || DC-sejtek (pt; b; iT; LC) ||     ||   Immunogloninok, Véralvadási faktorok   ||  
|-
| <big>'''←Vándorlás→'''</big> || Hízósejtek ||   ||   iLC-sejtek   ||         || T-sejtek (ξ,δ)   || <big>'''←Chacexia→'''</big>
|-
|   || Vérlemezkék || Eosionophil ||      ||  || CD8<sup>+</sup> T-sejt   ||   NK-T-sejtek ||  
|-
|  ⏎
 ⏎
|| <big>'''Matrix és szöveti remodelling↑→'''</big> ||     Basophil   || Neutrophil ||   CD4<sup>+</sup> T-sejt (T<sub>reg</sub>; T<sub>h</sub>17; T<sub>h</sub>0;   T<sub>h</sub>1;   T<sub>h</sub>2)           || <big>'''←↑Angiogenezis, limfangiogenezis'''</big> ||  
|-    
|         ||      ||      || || || <big>'''↑↓Metabolizmus'''</big> ||       ||     || ||  
|}
=== A tumor mikrokörnyezetének jelentősége (TME) ===
[[File:Tumor microenvironment.jpg|thumb|220px|A [[tumor]] mikrokörnyezete. Az eliminációs   fázis során az [[immunrendszer]] effektor-sejtjei, például a CTL és NK sejtek a dendritikus és CD4+ T-sejtek segítségével felismerik és elpusztítják a tumorsejteket<ref>http://www.frontiersin.org/files/Articles/51138/fonc-03-00197-HTML/image_m/fonc-03-00197-g001.jpg</ref>]]
A [[tumor]] mikrokörnyezet (TME) egy komplex, dinamikus környezet, amelyben az   [[extracelluláris]] mátrix (ECM), az oldható faktorok, az immunsejtek, a [[stromális]] [[sejt]]ek és a tumorsejtek kölcsönhatásban vannak. Mindegyik összetevő kulcsfontosságú a tumor kialakulásához és növekedéséhez, valamint a tumorsejt viselkedéséhez és a terápiára adott válaszhoz. A tumorsejtek számára fő túlélési mechanizmus a [[T-sejt]]ek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet kialakítása, amely így elrejti őket az immunrendszer elől.

A megváltoztatott funkciójú, de genetikailag ép strómát a tumor mikrokörnyezetének nevezik (TME), mely eredetileg ott lévő és odairányított sejtekből áll, és a tumorsejt-TME interakciókon keresztül a daganat tulajdonságaiért és a fokozódó sejtszám   növekedéséért felelős. A daganatos szövetben az adaptív és a természetes [[immunrendszer]] sejtjei egyaránt megtalálhatók. Ezek az immunsejtek nem csak a daganat növekedését és áttétképződést, de a daganat kialakulását is elősegíthetik.

A daganatsejtek számára az egyik túlélési mechanizmus a T-sejtek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet (TME) létrehozása. A TME [[Immunszupresszív gyógyszerek|immunszuppresszív]] környezetében
(contracted; show full)

==== A természetes immunrendszer tumormikrokörnyezetének sejtes elemei ====
Három féle sejttípus vesz részt a T-sejtek effektor feladatok gátlásában. Az APC-k 
  rendszerint hiányoznak vagy kis mennyiségben vannak jelen a mikrokörnyezetben, és amennyiben jelen vannak, tolerogén fenotípusúak (kostimulációs molekulák alacsony expressziója).  
* tumorasszociált   [[makrofág]]ok (TAM)
* mieloid eredetű szuppresszor sejtek (MDSC)
* tumorasszociált neutrofil granulociták (TAN)
==== A nem sejtes összetevők ====
* indolamin 2,3-dioxigenázt (IDO), ami a patológiás immunfolyamatok támogatásáért felel, gátolja többek között a T- és NK-sejtek funkcióját, serkenti a Treg-ek és az MDSC-k aktivációját, proliferációját.  
==== Az immunszuppresszív miliő legfőbb sejtes koordinátorai ====
A Treg-sejtek, melyek a TME CD4+ T-limfocitáinak többségét alkotják.

A Treg-túlsúly két fő mechanizmussal jön létre:
* természetes Treg-ek (nTreg) keringésből való kilépésével CCR4 receptoruk és a mikrokörnyezetben levő CCL22/7 interakciója hatására, valamint  
* naiv T-sejtek konverziójával indukált Treg-sejtek (iTreg) létrejöttével.

A konverzió folyamatát a mikrokörnyezet, illetve maguk a tumorsejtek TGF-β és IL-10 szekréciójával szabályozzák. A Treg-sejtek CCL22, PGE2 és TNF-α hatására lépnek ki a keringésből a daganatszövetbe, ahol az élettani esetben perifériás tolerancia   fenntartásához felhasznált mechanizmusokkal immunszuppressziót hoznak létre a CD8+ T-sejtek, DC-k és NK-sejtek működésének   gátlásával.  
==== A tumorellenes immunválasz kiemelt tagjai ====
A CD8+ T-sejtek a keringésből ICAM- és VCAM-expresszió hatására lépnek ki, funkciójuk azonban a TME által fenntartott   immunszuppresszív miliőben rendkívül hatékonyan gátlódik, végül a tumorsejtek és a TME PD-L1-expressziója hozzájárul az effektor T-sejtek kimerüléséhez, továbbá közvetlenül gátolja a tumorsejtek apoptózisát, tehát gyakorlatilag egy statikus   állapotot hoz létre.

=== A daganat által legyőzött immunrendszer ===
A [[Daganatos betegség|daganat]] az [[immunrendszer]]rel párhuzamosan egy módosított, működésében gátolt, [[tumor]]t támogató immunrendszerben virágzó daganattá fejlődik. A hatékony effektor funkció helyett a [[Treg-sejtek]] és a [[myeloid]] eredetű gátló, szuppresszor sejtek (MDSC) a tumorszövetbe gyűlnek, melyek gátló miliőt hoznak létre. Ez a megbomlott egyensúly vezet az immunrendszer kijátszásához, amit makroszkopikus daganat kialakulása követ.

A túlélő tumor nem [[immunogén]] (a tumorspecifikus antigének, MHC-molekulák expressziója csökken), klonálisan heterogén, [[genetika]]ilag instabil, az immunválaszt pedig különböző szuppresszor sejtek ([[Treg]], MDSC, TAM) gátolják.
==== Immunoediting   ====
Az [[immunoediting]] eredetileg a [[gazdaszervezet]]et védelmező [[immunrendszer]] egy tumor kialakulásának kedvező, azt progressziójában támogató immunrendszerré alakul át. A tumoros transzformációt követően, a progresszió egyik legkorábbi lépése, amely három fázisát (elimináció, ekvilibrium és elszabadulás) követően a ráksejtek biológiája az immunrendszer nyomására, elsősorban [[epigenetika]]i modulációk következtében megváltozik, immunogenitásuk csökken, rejtőzködő és angiogén képességeket vesznek f(contracted; show full)* CD8+ T-sejtek
* I-es típusú [[interferon]]
Jelentős előrelépés a kutatásban a T-sejt-aktiváció szabályozásában történt, az immunterápia újdonságai közül.
=== T-sejtek tumorellenes hatásának kétféle eljárással történő fokozása ===
* az első esetben a T-sejt közvetlen aktivációján alapul
: [[T-sejt]]-stimulációt célzó vakcinák
: [[adoptív T-sejt-terápia]]
: [[dendritikus sejt-terápia]]
  
: T-sejt-receptor (TCR) funkciójának kiterjesztése különböző [[kiméra receptor]]ok létrehozásával
* a másik megközelítés a T-sejtet szuppresszáló mechanizmusok, az ellenőrzőpontok („checkpoints”) kiiktatásán alapul<ref name="ncbi.nlm.nih.gov"/>
==== Közvetlen T-sejt-aktiváció ====
[[File:CD28 structure.gif|thumb|180px|CD28 struktúrája. A CD28 a mitogén antitest Fab fragmensével komplexben.]]

(contracted; show full)
===== dendritikus sejtekkel végzett terápia =====
[[File:Dendritic cell activation within the draining lymph node following vaccination 03.tif|thumb|220px|A dendritikus sejtek aktiválása drenált nyirokcsomón belül vakcinációt követően]]
A klasszikus T-sejt-aktiváció két lépcsős.
  
* Először a naiv T-sejtek a másodlagos [[immunszerv]]ekben kell, hogy felismerjék a bemutatott [[antigén]]t. Itt a [[nyirokszövet]]ekben a specifikus T-sejtek [[Klónozás|klonális]]an osztódnak.  
* Ezután a megsokszorozódott és effektor T-sejtekké differenciálódott specifikus T-sejtek a perifériás szövetekben újra felismerik az MHC-hez kapcsolt antigéneket, és citotoxikus T-sejtek esetében elpusztítják a fertőzött vagy daganatos sejteket. A [[dendritikus]] sejtek (DC) egyedi feladata az antigének nyirokcsomóba szállítása. Tumorantigének esetén is elkerülhetetlen ez a lépés. Bármely sejttípus válik is tumorossá, csak akkor képes a T-sejt-választ beindítani, a naiv T-sejteket aktiválni, ha a tumorantigének a DC-kbe kerültek és ez által a nyirokcsomókba jutottak. A DC-k leginkább az elpusztult tumorsejtek [[fagocitózis]]ával képesek a tumorsejtekre jellemző antigének bekebelezésére. Az első, DC-vezényelt aktivációt követően a létrejött nagyszámú effektor T-sejt már közvetlenül képes a tumoros sejteket felismerni és elpusztítani.

Hiába alakulnak ki a szervezetben tumorantigének, ha ezek nem jutnak be a DC-kbe, nem indul ellenük specifikus immunválasz. A DC-k [[in vitro]] feltöltése a megfelelő antigénnel roppant ígéretes terápia. Különböző próbálkozások zajlanak annak érdekében, hogy az antigéneket DNS-[[Vektor (járványtan)|vektor]], peptid, fehérje vagy teljes tumorzúzalék formájában a DC-be juttassák, majd a feltöltött DC-ket a szervezetbe visszatéve, azok hatékonyan aktiválják a naiv T-sejteket.

=== Szuppresszáló mechanizmusok kikapcsolása ===
A nyirokcsomókban, perifériás szövetekben megjelenő perifériás tolerancia a tímuszban végbemenő centrális tolerancia mechanizmusát kiegészítve az esetleges keresztreaktivitás⏎
vagy túlzott aktiválódás eredményeképp kialakuló autoimmunitás megakadályozását szolgálja. A rák az immunrendszer bénításához a gátló citokinek (IL-10, TGF-β)
termelése, és a gátló immunsejtek (Treg) odavonzása mellett használja a perifériás tolerancia mechanizmusait, ezzel gátolva az őket egyébként felismerő T-sejtek⏎
 vagy túlzott aktiválódás eredményeképp kialakuló autoimmunitás megakadályozását szolgálja. A rák az immunrendszer bénításához a gátló citokinek (IL-10, TGF-β) termelése, és a gátló immunsejtek (Treg) odavonzása mellett használja a perifériás tolerancia mechanizmusait, ezzel gátolva az őket egyébként felismerő T-sejtek működését, így a hatékony immunválasz kialakulását. Kiemelt jelentőségű az immunellenőrzési pontok ismerete, terápiás gátlásuk ugyanis óriási áttörést hozott több rendkívül agresszív daganat, köztük a melanóma, vesesejtes rák (RCC), NSCLC és a klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) kezelésében is. Az immunellenőrzési pontok közül a legfontosabbak a citotoxikus T-limfocita–asszociált antigén 4 (CTLA-4) és a programozott sejthalál 1 (PD-1) útvonalak, számos kevésbé ismert ellenőrzési pont (pl. TIM-3,⏎
⏎
  LAG-3) mellett.

A CTLA-4- és PD-1- (checkpoint-) blokkoló terápiák nagy előnye, hogy nem egy variábilis antigén vagy a polimorf MHC, esetleg egyes személyekből származó T-sejtek vagy DC-k a célsejtjei, hanem a minden személyben meglévő sejtfelszíni molekulák. Ezek sokféle tumortípus és sokféle tumorantigén esetén támadhatók. Ezért jelen adatok szerint a páciensek 20-50 százalékának esetében sikerrel alkalmazhatók és várhatóan egyre több tumortípus esetén válnak elfogadottá. Ugyanakkor nem szabad figyelmen (contracted; show full)
: <big>'''Łimfoid-szövet'''</big>
: <big>'''[₮reg-sejt]-''CTLA4→'''''</big> + <big>'''←B7-[APC]'''</big> (indirekt gátlás)
: ««««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««««»»»»»»»»»»«««««»»»»»

====
   PD-1-ellenes monoklonális antitestek használata ====
[[File:B7 family ligands and CD28 family receptors.JPG|thumb|180px|Az ábra a kostimuláló molekulák kötődését mutatja az APC-k és a T-sejtek esetében. B7 család ligandumokat és azok kölcsönhatását mutatják be a CD28 receptorcsaláddal]]
A PD-1 a T-sejteken, valamint egyéb immunsejteken helyezkedik el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunrendszer későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan⏎
⏎
  erős antigénexpozíció miatt kimerült T-limfociták visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg. A PD-1 ellenőrzési pont az immunválasz későbbi, „effektor” fázisában, a perifériás   szövetekben felel a T-sejtek gátlásáért.

A PD-1 szintén a B7/CD28 családhoz tartozik, mely a T-sejteken kívül B- és NK-sejteken is expresszálódik. Amennyiben a PD-1 a ligandumához (PD-L1 vagy PD-L2) köt, a PD-1-útvonal a TCR-útvonallal együtt aktiválódva felfüggeszti a TCR-jelátvitelt, ezáltal gátolja a T-sejtek szaporodását, citokintermelését (IFN-γ, TNF-α és IL-2) és csökkenti a T-sejtek túlélését. A PD-1-expresszió a T-sejtek kimerülésének jelzője, mivel rendszerint a rengeteg stimulációt megtapasztalt (contracted; show full)

==== PD-L1-ellenes monoklonális antitestek használata ====
A PD-L1-pozitivitás több féle ráktípusban leírható, és a tumorinfiltráló limfociták (TIL) megnövekedett számához, valamint rossz prognózishoz köthető. A PD-1 másik liganduma,
⏎
a PD-L2 nagyobb affinitással kötődik a PD-1-hz, és DC-k, monociták mellett szintén számos immun- és egyéb sejten expresszálódik. Összességében a PD-1:PD-L1 és PD-1:PD-L2 tengelyek a limfocitákkal infiltrált perifériás szövetekben felelnek a toleranciáért. A Treg-sejtek is expresszálnak PD-1-et, melynek szerepe még nem tisztázott; in 
vitro kísérletek alapján a PD-1-blokád a Treg-mediált gátlás
visszafordításához vezet.

'''<small>A CTLA-4 és a PD-1 ellenőrző pontok fő jellemzői</small>'''

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! Szempont !! CTLA-4 !! PD-1 
|-
| '''Expresszió''' || aktivált T-sejtek felszínén || aktivált T-sejtek és egyéb  immunsejtek
|-
| '''Ligandum''' || B7.1 (CD80), B7.2(CD86) || PD-L1 (B7-H1/CD274), PDL2 (B7-DC/CD273)
|-
| '''Ligandum expressziója''' || professzionális APC || APC, egyéb immun és nem
immun sejt, tumorsejt 
|-
| '''Fő feladat''' || túlzott kezdeti T-sejt-aktiváció megelőzése ||
túlzott effektor T-sejt-aktivitás,<br>
illetve autoimmunitás megelőzése<br>
a perifériás szövetekben
|-
| '''Gátlás ideje''' || immunválasz kezdeti „priming” fázisa || immunválasz későbbi „effektor”  fázisa
|-
| '''Gátlás helye''' || elsősorban limfoid szövetek || perifériás szövetek 
|}

A T-sejtek osztódását, citokintermelését, túlélését egyaránt csökkentik, addig többek között a gátlás időzítésében és anatómiai helyében eltérnek. A CTLA-4 a T-sejt-aktiváció kezdeti fázisában, a limfoid szövetekben gátolja az immunválaszt, míg a PD-1 a későbbi, effektor fázisban, jellemzően a perifériás szövetekben. A két  immunellenőrzési pont eltér ligandumaik eloszlásában is, a B7a professzionális  antigénprezentáló sejteken expresszálódik, míg a PD-L1 immunsejteken, nem hematopoetikus sejteken, sőt gyulladásos citokinek vagy daganatos jelátvitel (IFN-γ) hatására parenhimasejteken is kifejeződik.

=== LAG-3 (CD233) ===
A LAG-3 (CD223) az aktivált T-sejteken expresszált sejtfelszíni molekula,<ref>( Huard és munkatársai, Immunogenetics 39: 213-217, 1994 )</ref> NK-sejtek<ref>( Triebel és munkatársai, J Exp Med 171, 1393-1405 (1990 )</ref> B sejtek<ref>( Kisielow és munkatársai, Eur J Immunol 35, 2081-2088 (2005 )]</ref> és plazmasejtölő dendritikus sejtek,<ref>( Workman és munkatársai: J Immunol 182: 1885-1891, 2009 )</ref> amely fontos, de nem teljes mértékben megértett szerepet játszik ezekben a limfocita alcsoportoknál. Ezenkívül úgy gondolják, hogy a LAG-3 és annak fő liganduma, a II. osztályú MHC kölcsönhatása szerepet játszik a dendritikus sejtfunkció modulálásában.<ref>[ Andreae és munkatársai: J Immunol 168, 3874-3880 (2002 )]</ref> A közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatok dokumentálták a LAG-3 szerepét a CD8 T sejtek kimerülésében,<ref>( Blackburn és munkatársai, Nat Immunol 10: 29-37, 2009 )</ref> és a LAG-3/II. Interakció blokkolása LAG-3 Ig fúzió alkalmazásával a fehérjéket számos klinikai vizsgálatban értékelik rákos betegeknél. Ebben a vizsgálatban először a LAG-3 alapvető strukturális és funkcionális biológiáját, majd a LAG-3 rákellenes immunterápiában betöltött szerepével kapcsolatos preklinikai és klinikai adatokat vizsgálják.

Kevésbé ismert az oldható LAG-3 receptor (LAG-3Ig vagy eftilagimod alfa) MHC II. O a PD-L2 nagyobb affinitással kötődik a PD-1-hz, és DC-k, monociták mellett szintén számos immun- és egyéb sejten expresszálódik. Összességében a PD-1:PD-L1 és PD-1:PD-L2 tengelyek a limfocitákkal infiltrált perifériás szövetekben felelnek a toleranciáért. A Treg-sejtek is expresszálnak PD-1-et, melynek szerepe még nem tisztázott; in vitro kísérletek alapján a PD-1-blokád a Treg-mediált gátlás
visszafordításához vezet.

'''<small>A CTLA-4 és a PD-1 ellenőrző pontok fő jellemzői</small>'''

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! Szempont !! CTLA-4 !! PD-1
|-
| '''Expresszió''' || aktivált T-sejtek felszínén || aktivált T-sejtek és egyéb immunsejtek
|-
| '''Ligandum''' || B7.1 (CD80), B7.2(CD86) || PD-L1 (B7-H1/CD274), PDL2 (B7-DC/CD273)
|-
| '''Ligandum expressziója''' || professzionális APC || APC, egyéb immun és nem immun sejt, tumorsejt
|-
| '''Fő feladat''' || túlzott kezdeti T-sejt-aktiváció megelőzése ||
túlzott effektor T-sejt-aktivitás,<br>
illetve autoimmunitás megelőzése<br>
a perifériás szövetekben
|-
| '''Gátlás ideje''' || immunválasz kezdeti „priming” fázisa || immunválasz későbbi „effektor” fázisa
|-
| '''Gátlás helye''' || elsősorban limfoid szövetek || perifériás szövetek
|}

A T-sejtek osztódását, citokintermelését, túlélését egyaránt csökkentik, addig többek között a gátlás időzítésében és anatómiai helyében eltérnek. A CTLA-4 a T-sejt-aktiváció kezdeti fázisában, a limfoid szövetekben gátolja az immunválaszt, míg a PD-1 a későbbi, effektor fázisban, jellemzően a perifériás szövetekben. A két immunellenőrzési pont eltér ligandumaik eloszlásában is, a B7a professzionális antigénprezentáló sejteken expresszálódik, míg a PD-L1 immunsejteken, nem hematopoetikus sejteken, sőt gyulladásos citokinek vagy daganatos jelátvitel (IFN-γ) hatására parenhimasejteken is kifejeződik.

=== LAG-3 (CD233) ===
A LAG-3 (CD223) az aktivált T-sejteken expresszált sejtfelszíni molekula,<ref>(Huard és munkatársai, Immunogenetics 39: 213-217, 1994)</ref> NK-sejtek<ref>(Triebel és munkatársai, J Exp Med 171, 1393-1405 (1990)</ref> B sejtek<ref>(Kisielow és munkatársai, Eur J Immunol 35, 2081-2088 (2005)]</ref> és plazmasejtölő dendritikus sejtek,<ref>(Workman és munkatársai: J Immunol 182: 1885-1891, 2009)</ref> amely fontos, de nem teljes mértékben megértett szerepet játszik ezekben a limfocita alcsoportoknál. Ezenkívül úgy gondolják, hogy a LAG-3 és annak fő liganduma, a II. osztályú MHC kölcsönhatása szerepet játszik a dendritikus sejtfunkció modulálásában.<ref>[Andreae és munkatársai: J Immunol 168, 3874-3880 (2002)]</ref> A közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatok dokumentálták a LAG-3 szerepét a CD8 T sejtek kimerülésében,<ref>(Blackburn és munkatársai, Nat Immunol 10: 29-37, 2009)</ref> és a LAG-3/II. Interakció blokkolása LAG-3 Ig fúzió alkalmazásával a fehérjéket számos klinikai vizsgálatban értékelik rákos betegeknél. Ebben a vizsgálatban először a LAG-3 alapvető strukturális és funkcionális biológiáját, majd a LAG-3 rákellenes immunterápiában betöltött szerepével kapcsolatos preklinikai és klinikai adatokat vizsgálják.

Kevésbé ismert az oldható LAG-3 receptor (LAG-3Ig vagy eftilagimod alfa) MHC II. osztályú agonistaként való alkalmazása az antigént prezentáló sejtek (APC) aktiválására, majd az effektor CD8 T sejtekben. A LAC-3Ig és a paklitaxel kombinált klinikai vizsgálatok eredményei metasztatikus emlőrákban (kemo-immunterápia) vagy a metformatikus melanomában a pembrolizumabbal kombinálva.

'''<small>Immunfunkciók szabályozása antitestekkel<ref>Mellman et al. Nature 480, 480-489 (2011)</ref></small>'''

(contracted; show full)

=== Monoklonális antitestek ===
[[File:Monoclonals-gl.png|thumb|220px|Hibridóma technológia monoklonális antitestek előállításához]]
[[File:Chimeric and humanized antibodies.svg|thumb|220px|Kiméra és humanizált antitest. Monoklonális antitestek összehasonlítása (barna: humán, kék: nem humán):
 ⏎
felső sor: egér, kiméra
alsó sor: humanizált, kiméra / humanizált, emberi ]]
[[File:Engineered monoclonal antibodies.svg|thumb|220px|Biomérnöki szerkesztése a monoklonális antitesteknek. Olyan monoklonális antitestek típusai,amelyek más struktúrákkal rendelkeznek, mint a természetben előforduló antitestek.
Legfelső sor: monospecifikus antitestek ( fragmens antigénkötő , F (ab ') 2 fragmentum , Fab' fragmens , egyláncú változó fragmens , di-scFv , egydoménes antitest )
Alsó sor: bispecifikus antitestek ( trifunkcionális antitest , kémiailag kapcsolt F (ab ') 2 , bi-specifikus T-sejtes kötőanyag )]]
Az egyik módja annak, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen anyagokat a szervezetben, nagyszámú antitestet termel. Az antitest olyan fehérje, amely egy specifikus fehérjéhez ragaszkodik, amit antigénnek neveznek ⏎
felső sor: egér, kiméra
alsó sor: humanizált, kiméra / humanizált, emberi]]
[[File:Engineered monoclonal antibodies.svg|thumb|220px|Biomérnöki szerkesztése a monoklonális antitesteknek. Olyan monoklonális antitestek típusai,amelyek más struktúrákkal rendelkeznek, mint a természetben előforduló antitestek.
Legfelső sor: monospecifikus antitestek (fragmens antigénkötő, F (ab ') 2 fragmentum, Fab' fragmens, egyláncú változó fragmens, di-scFv, egydoménes antitest)
Alsó sor: bispecifikus antitestek (trifunkcionális antitest, kémiailag kapcsolt F (ab ') 2, bi-specifikus T-sejtes kötőanyag)]]
Az egyik módja annak, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen anyagokat a szervezetben, nagyszámú antitestet termel. Az antitest olyan fehérje, amely egy specifikus fehérjéhez ragaszkodik, amit antigénnek neveznek. Az antitestek egész testen keringenek, amíg meg nem találják és az antigénhez kapcsolódnak. Miután összekapcsolódtak, az immunrendszer más részeit felvehetik az antigén tartalmú sejtek elpusztítására. A kutatók olyan antitesteket tervezhetnek, amelyek specifikusan egy bizonyos antigént céloznak meg, például a rákos sejteken. Ezután az ellenanyag sok másolatot készíthetnek erre a célra kifejlesztett laborokban. Ezek monoklonális antitest (mAb-k) néven ismertek.

(contracted; show full)| Receptor & Fc
|-
|}

==== Meztelen monoklonális antitestek ====
A meztelen mAb-k olyan antitestek, amelyek önmagukban működnek. Nincs hozzá kapcsolva hatóanyag vagy radioaktív anyag. Ezek a leggyakoribb típusú rákellenes mAb-k. A legtöbb meztelen mAb kötődik a rákos sejtek antigénjeihez, ám egyesek úgy működnek, hogy más nem rákos sejtekre vagy akár szabadon lebegő fehérjékhez kötődnek.
meztelen mAb-k különböző módon működhetnek.
* alemtuzumab
  
[[File:Alemtuzumab Fab 1CE1.png|thumb|220px|Alemtuzumab Fab 1CE1. Szalag diagramja az   [[alemtuzumab]] Fab-fragmensének, egy monoklonális antitest, megkötve a kis szintetikus antigént.]]
Vannak olyan antitestek, amelyek felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtekkel szemben, és hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markereként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath), amelyet krónikus limfocitás leukémiában(CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután kapcsolódtak, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket.
* trastuzumab ⏎
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való 
hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek 
növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni
HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a
fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.

Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak⏎
⏎
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.

Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
[[File:Rituxima Binding to CD20 on a B Cell Surface (6830897205).jpg|thumb|220px| Rituximab kötődése a CD20-hoz egy B-sejt felszínén]]

<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid black; padding: 1em; width: 50%">

<small>
'''„Naked MAb”, nem konjugált antitestek'''
* Anti-CD20 sejtpusztítás ([[rituximab]] – Mabthera/Rituxan, humanizált): B-sejtes Non-Hodgkin lymphoma
(contracted; show full)ív részecskehez kapcsolt monoklonális antitesteket (mAbket) konjugált monoklonális antitesteknek nevezik. Az mAb-t homing eszközként alkalmazzuk,hogy ezeket az anyagokat közvetlenül a rákos sejtekhez vigye. Az mAb az egész testben keringetik, amíg meg nem találja és megragadja a célantigént. Ezután szállítja a toxikus anyagot, ahol a legnagyobb szükség van rá. Ez csökkenti a normál sejtek károsodását a test más részein. A konjugált mAb-ket néha tagjelölt, jelzett vagy betöltött ellenanyagokként is említik.
  
===== radioaktív antitestek =====
A radiojelzett antitestekhez kis radioaktív részecskék kapcsolódnak Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®  ) egy példa egy radioaktív izotóppal jelzett mAb. Ez a CD20antigén elleni antitest, amely a B-sejtek limfocitáin található. Az antitest közvetlenül rákos Bsejtekhez szállítja a radioaktivitást, és bizonyos típusú nem-Hodgkin-lymphoma kezelésére alkalmazható (/cancer/non-hodgkin-lymphoma.html)  . Az ilyen típusú antitestekkel végzett kezelést néha radioimmunoterápiaként (RIT) ismerik  .
A radioaktív részecskékkel konjugált monoklonális antitest-kezelés (pl. [[ibritumomab tiuxetan]]: ez egy antitest, amely a CD20 antigénhez kötődik, amely megtalálható a B-limfocitákon. Az antitest radioaktív gyógyszert közvetlenül a rákos B-sejtekhez szállít non-Hodgkin limfómák kezelésére; [[tositumomab]])

<blockquote style="background: #F9F9F9; border: 1px solid black; padding: 1em; width: 50%">
⏎
⏎
<small>
'''Konjugált radioimmun antitestterápia'''
* Anti-CD20 Sejtpusztítás radioaktív liganddal + yttrium-90 izotóp (ibritumomab- Zevalin)
* Anti-CD20 Sejtpusztítás radioaktív liganddal(anti-CD20) + jód-131 (tositumomab – Bexxar, kiméra!)
</small>
</blockquote>

===== kemo-immun terápia (ADCsÖ), kémiai jelzett antitestek   =====
[[Kemoterápia|Kemoterápiás]] szerekkel konjugált (antibody-drug conjugates (ADCs) monoklonális ellenanyagokkal végzett gyógykezelés.

* [[Brentuximab vedotin]]
Egy [[antitest]], amely megcélozza a [[CD30 antigén]]t (a limfocitákon található), amelyhez egy kemoterápiás szert kapcsolunk, a gyógyszer neve MMAE. Ezt a gyógyszert Hodgkin limfóma és anaplasztikuss nagysejtes limfóma kezelésére alkalmazzák.

* [[Ado-trastuzumab emtansine]] (más néven TDM-1)
Olyan antitest, amely megcélozza a [[HER2]] fehérjét, amelyhez DM1 kemoterápiás gyógyszer-konjugátum kapcsolódik. A calicheamicin (kétszálú törés DNS-en), doxorubicin - antitumor antibiotikumok, amely ellenanyag szelektív - szisztémás toxicitást csökkenti a kemoterápiás szernek. CD33+calicheamicin - AML (akut myeloid leukémia) 20%-nál. A BR96-DOX - colon carcinoma, tüdőrák, mellrák modell - emberben, „minimális” betegség esetén használható és emlőrákos betegeknél akkor alkalmazható, ha a rákos sejtekben túl sok HER2.

* alemtuzumab
Vannak, akik felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtek ellen, és  hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markerként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath ), amelyet krónikus limfocitás leukémiában (/cancer/chroniclymphocytic-leukemia.html) (CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak . Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is
magában foglaló sejteken) található. Miután csatlakoztattuk, az ellenanyag vonzza az
immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket. 
Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
* trastuzumab
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való
hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek
növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin ) egy antitest elleni
HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a⏎
hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markerként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath), amelyet krónikus limfocitás leukémiában (/cancer/chroniclymphocytic-leukemia.html) (CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután csatlakoztattuk, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket. Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.
* trastuzumab
Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.

===== direkt antitest enzim prodrug terápia (ADEPT)=====
Az antitesthez [[enzim]]et kötnek, mely a később szisztémásan bevitt, ártalmatlan [[prodrug]] vegyületet lokálisan alakítja a [[citotoxikus|kemoterápia]], hatékony metabolittá (Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT).

===== immuno-liposzómák =====
[[Lizoszóma|Liposzómába]] csomagolt [[nukleotid]]ok vagy [[gyógyszer]] célzása monoklonális antitestekkel (pl. tumorszuppresszor gének bevitele, szövetspecifikus génbevitel)

====Bispecifikus monoklonális antitestek (bismAb) ====
Ezek a gyógyszerek különböző mAb-k állnak, vagyis ezek képesek 2 különböző fehérjéhez kapcsolódni ugyanabban az időben.  
===== T-sejt-átirányító bispecifikus antitestek =====
Erre példa a [[blinatumomab]], amelyt bizonyos típusú akut limfocitás leukémia (ALL)kezelésére használják. Az egyik része a blinatumomabnak a CD19 fehérjéhez kötődik, amely megtalálható néhány leukémia és lymphoma sejteben. A másik része kötődik CD3, fehérje megtalálható nevezett immun T-sejtekben.
===== Sokoldalú nanotest alapú terápia =====
A különböző [[jelút]] célzása egyszerre egyetlen nanotest konstrukcióval pl. több ellenőrzőpont-gátlása. Több szállítási útvonal, beviteli mód (szájon át, bőrön keresztül, belégzéssel, szemen keresztül)  
Camelid (Ablynx) nanotest:
* csak nehéz láncú antitestekből származnak  
* kicsi és robusztus (12-15 kDa)
* könnyen összekapcsolhatók
* a szekvenciahomológia összehasonlítható humanizált / humán mAb-kkel
* nano-pikomoláris affinitás
* képes kötődnini és blokkolni célmolekulákat
* több alkalmazási útvonal
* gyártás mikrobákban  
A Nanotest alapú terápiák potenciálisan számos kulcsfontosságú előnyt kínálnak:
* formázás, amely lehetővé teszi a nagy affinitás elérését alacsony sűrűségű tumor antigéneken
* többspecifikus formátumok a hatékonyság növelése és / vagy a menekülés elkerülése érdekében
* TCR vagy CD3 használata  
* klinikailag validált felezési idő meghosszabbítása az adagolás csökkentése érdekében
* kiváló CMC tulajdonságok
* robusztus gyártás

A kis nanotestek moduláris felépítésével tökéletes kiindulópontot jelentenek a multispecifikus T-sejtek toborzási formáinak előállításához. Rugalmasságuk lehetővé teszi, hogy T-sejt-toborzó vegyületeket generáljanak, amelyek egyidejűleg különböző epitópokat céloznak egy daganatos horgonyon (biparatopikumok) vagy egyidejűleg több tumorantigént (bispecifikus) célozzák. TCR α/(contracted; show full)| CD19 – CD3 felismerés
| non-Hodgkin limfóma és ALL
| A bispecifikus monoklonális At összekapcsolja a célsejtet és az effektor sejtet. Az effektor mechanizmusok közvetlenül a célsejtet károsítják, apoptózis.
| [[Blinatumomab]]
|}

=== Immun-ellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI) ===
Az immunrendszernek fontos része az a képesség, hogy megmondja a test normális sejtjeit és
⏎
azokat, amelyeket "idegen" -nek tekintenek. Ez lehetővé teszi, hogy az immunrendszer
megtámadja az idegen sejteket, miközben egyedül hagyja a normál sejteket. Ehhez olyan
"ellenõrzõ pontokat" alkalmaz - olyan molekulákat alkalmaznak bizonyos immunsejtekre,⏎
 azokat, amelyeket "idegen" -nek tekintenek. Ez lehetővé teszi, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen sejteket, miközben egyedül hagyja a normál sejteket. Ehhez olyan "ellenõrzõ pontokat" alkalmaz - olyan molekulákat alkalmaznak bizonyos immunsejtekre, amelyeket aktiválni kell (vagy inaktiválni) az immunválasz elindításához. A rákos sejtek néha megtalálják az ellenőrzőpontok használatának módjait, hogy kikerüljék az immunrendszer támadásait.

(contracted; show full)

A kezelés tovább finomítható, ha specifikusan a PD-L1-et blokkoló antitestet alkalmazunk, így ugyanis megmarad a PD-1:PD-L2 kapcsolat, ami megőrzi a saját struktúrák iránti toleranciát. További előny a PD-L1 blokkolásánál, hogy mivel a PD-L1 a CD80-hoz is tud kötődni, blokkolásával a PD-L1:CD80 kapcsolat által közvetített T-sejt-gátlás is csökken.
 ⏎
  ⏎
 ⏎
⏎

Annak felismerése óta, hogy a [[Daganatos betegség|daganat]]ok használják az [[immunrendszer]] ellenőrző pontjain ható koinhibitor molekulákat (PD-L1) a tumorellenes immunválasz elnyomására, ennek terápiás megakadályozására intenzív kutatások folynak, ez a beavatkozás ugyanis megszünteti a tumorok által létrehozott mesterséges toleranciát és újraindítja a tumorellenes immunválaszt.

* Pembrolizumab (Keytruda)
* Nivolumab (Opdivo)

A PD-1 antitest monoterápiában számos tumortípuson széles aktivitást mutatott. A precíziós orvoslás gazdagítja leginkább valószínűleg a monoterápiára reagáló tumorokat, és azonosítja azokat, akik számára alternatívákat, például kombinált terápiákat kell feltárni.

A vizsgált PD-1 antitestekkel végzett kombinációk közé tartoznak a standard terápiák (kemoterápia, sugárterápia), célzott terápiák, más immunológiai modulátorok, tumor vakcinák és onkolitikus vírusok kombinációi. A kombinációs terápia célja az, hogy javuljon a   betegség összetett toxicitási állapota.

==== PD-L1 inhibitorok ====
* Atezolizumab (Tecentriq)
* Avelumab (Bavencio)
* Durvalumab (Imfinzi)
==== CTLA-4 ====
(contracted; show full)
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! Gyógyszer !! Hatásmechanizmus !! FDA-engedély !! FDA-indikáció !! EMA-engedély !! EMA-indikáció
|-
| Ipilimumab || anti-CTLA-4 || 2011 || melanóma || 2011 || melanóma
  
|-
| Nivolumab || anti-PD-1 || 2014 || melanóma, NSCLC,<br>
RCC, cHL, HNSCC, UCC  
|| 2015 || melanóma, NSCLC,
RCC, cHL, HNSCC
|-
| Pembrolizumab || anti-PD-1 || 2014 || melanóma, NSCLC, HNSCC, cHL || 2015 || melanóma, NSCLC
|-
| Atezolizumab || anti-PD-L1 || 2016 || UCC, NSCLC ||    || 
|-
| Avelumab   || anti-PD-L1 || 2017 ||  MCC ||   ||  
|-
| Durvalumab || anti-PD-L1 || 2017 ||  UCC  ||  ||
|-
| Avelumab || anti-PD-L1 || 2017 || MCC || ||
|-
| Durvalumab || anti-PD-L1 || 2017 || UCC || ||
|} ''<small>PD-1: programozott sejthalál fehérje 1; PD-L1: programozott sejthalál ligandum 1; CTLA-4: citotoxikus T-limfocita antigén 4; FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicines Agency; RCC: vesesejtes rák; HNSCC: fej-nyaki laphámsejtes rák; NSCLC: nem kissejtes tüdőrák; cHL: klasszikus Hodgkin-limfóma; UCC: urotelsejtes rák; MCC: Merkel-sejtes karcinóma</small><small></small>''

=== Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtes terápia ===  
A ''CAR T-sejtterápiákat'' néha gén- vagy sejtterápiaként vagy egy örökbefogadó sejt-transzferterápiának nevezik. A [[CAR T-sejtes terápiák]]ban használt [[T-sejt]]eket megváltoztatják laboratóriumi körülmények között, hogy felismerjék a specifikus [[rák]]os sejteket mesterséges [[Receptor (biokémia)|receptor]] (kiméra antigén receptor vagy CAR) hozzáadásával. Ez segít pontosabban azonosítani a specifikus rákos sejt [[antigén]]eket. Mivel a különböző daganatok különböző antigénekkel rendelkeznek, minden egyes tumort egy adott tumor antigénjére készítenek. Például bizonyos típusú [[leukémia]] vagy [[limfóma]] [[CD19]] nevű antigént tartalmaz a rákos sejtek külső   felszínén. A rákos megbetegedések kezelésére szolgáló CAR T-sejtes terápiák a CD-19 antigénhez kapcsolódnak, és nem működnek olyan rák esetén, amely nem rendelkezik a CD19 antigénnel. A beteg saját T-sejtjeit használják a CAR T-sejtek létrehozására. Ehhez a technikához a T-sejteket eltávolítják a páciens véréből és genetikailag megváltoztatják a laboratóriumban, hogy a felületükön specifikus   antigénreceptorok (úgynevezett [[Kimura Arava|kiméra]] antigénreceptorok vagy CAR-k) legyenek. Ezek a receptorok a rákos sejtek felszínén lévő fehérjékhez kapcsolódnak. A T-sejteket ezután megsokszorozzák a laboratóriumban, és visszaadják a betegnek, ahol meg keresik a rákos sejteket, és pontos támadást indítanak ellenük.

Jelenleg csak néhány CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az [[Egyesült Államok]]ban bizonyos fejlett, nehezen kezelhető leukémiák és limfomák számára. Ezek a jóváhagyások a klinikai vizsgálatok eredményein alapulnak, amelyek azt mutatják, hogy sok beteg esetében a rákot a kezelés után már nem lehetett megtalálni. Még nem tisztázott, hogy ezek a kezelések hosszú távú gyógyulást eredményeznek-e. Napjainkban két CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az [[Egyesült Államok|Egyesült Államo]]kban való használatra. Az egyik a kifejlett vagy visszatérő [[akut lymphoblastos leukémia]] gyermekek és fiatal felnőttek számára. A másik a kifejlett vagy visszatérő nagy B-sejtes limfóma bizonyos típusaira vonatkozik. Ez a típusú limfóma a [[non-Hodgkin-limfóma]] egyik fajtája. A [[dinutuximab]] [[neuroblastoma]]-sejtek (éretlen idegsejtek) felszínén expresszálódó egyik antigénhez, az úgynevezett [[GD2 gangliozid fehérj]]éhez kötődő [[monoklonális kiméra antitest]]. A malignus neuroblastoma-sejtekhez kötődve azok megfelelő célpontjaivá válnak az [[immunrendszer]]nek, ami a daganatos sejtek elpusztításával visszafordíthatja a   kórfolyamatot, vagy legalábbis lassíthatja annak progresszióját.<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0125</ref>

Az Adoptív T-sejt (ACT) terápia gyorsan fejlődik, és a CD-19-specifikus Chimeric Antigen Receptor (CAR) expresszáló T-sejttermék [[FDA]] általi jóváhagyásával a B-sejt leukémiák ([[tisagenlecleucel]]) kezelésére új korszakba lépett. Ugyanakkor jelentős kihívások állnak fenn, többek között a cél-antigén és a megfelelő CAR-ok vagy T-sejt receptorok (TCR) biztonság(contracted; show full)llein alkalmazott helyettesítő anti-TIGIT ellenanyag dózisfüggő, hatásos egyágú daganatellenes hatékonyságot mutatott. Az anti-TIGIT antitestek kombinációs aktivitást mutattak az anti-PD1 és az anti-PD-L1 kontrollpont inhibitorokkal is a preklinikai modellekben. Amikor az egereket, amelyek tumorai teljes anti-TIGIT-kezelést követően teljes regressziót értek el, az anti-TIGIT plusz anti-PD1 vagy anti-TIGIT plus anti-PD-L1 daganatsejtekkel újra kihívást jelentettek, és továbbra is védtek a tumornövekedéstől.
    
=== ROR-γ agonisták az új immunonkológiai megközelítés ===
A retinoid-sav receptorhoz kapcsolódó orfán receptor-γ (ROR-γ) a fő transzkripciós faktor, amely felelős a 17-es típusú effektor T-sejtek differenciálódásáért és funkciójáért. A szintetikus ROR-γ agonisták modulálhatják az immunsejt génexpressziót a 17 típusú helper (Th17) és a citokin (Tc17) T-sejtek fokozásával, stimulálva egy erős antitumor választ, amely magában foglalja az emelkedett immunaktivitást és csökkent immunválaszt. Az ROR-γ agonisták ígéretesnek bizonyultak monoterápiában és kombinációs terápiában szingéni tumor modellekben.
==== Az ROR-γ agonisták csökkentik   az immunszupressziót és növelik az immunaktivitást ====
A ROR-γ agonisták aktiválják a transzkripciós program kettős modulációs immunonkológiai⏎
⏎
  utakat.
* Csökkentik a szabályozó T-sejteket
* Csökkentik a PD-1 kifejezést és funkciót
* Csökkentik a gátló molekula kifejeződését
* Javítják a kostimuláló receptorok expresszióját
* Növelik a pro-immun kemokineket és a citokineket
* Növelik az effektor sejteket a daganatokban
* Megnövelik a T sejtek antitumor túlélését és memóriaválaszait

=== Tumorsejt vakcinák ===
A tumorsejtek immunogenitását fokozhatják, ha kostimulátor receptorokkal (B7) vagy gyulladásos citokinekkel (GM-CSF) transzfektáljuk azokat. Az előbbi stratégia a T-sejtek aktivációját közvetlenül javítja, a második a tumorsejtekből származó antigéneket bemutató APC-ket aktiválja. <br />⏎
⏎

A legtöbb tumor-sejt oltóanyagok autológ, vagyis a vakcina megölt tumorsejtekből készül, amelyeket ugyanaz a személy használ a későbbiekben. Egyéb vakcinák allogének, azaz a sejtek a vakcinában más személytől származik, mint a kezelendő beteg. Allogén vakcinák előállítása könnyebb, mint az autológ vakcináké, de még nem világos az, hogy az egyik típus jobban működik, mint a másik.<br />⏎
⏎

A beteg monocitáiból differenciáltatott DC-k tenyészthetők a tumorsejtek lizátumának, vagy tisztított antigének illetve peptidek jelenlétében, továbbá transzfektálhatók a megfelelő tumorantigéneket kódoló expressziós vektorokkal. Számos lehetőség adódik a tumorantigénekkel feltöltött DC-k aktivitásának fokozására is: citokinkoktélok vagy mikrobiális eredetű anyagok segítségével elősegíthetjük megfelelő differenciálódásukat.<br />⏎
⏎

Autológ vagy allogén melanomasejtek szuszpenziója vagy kivonata. Irradiációval inaktivált autológ vagy allogén melanomasejtekbôl szuszpenzió készíthetô. Az allogén melanomasejtekbôl készített vakcinát III. és IV. stádiumú melanomás betegeken tesztelték fázis III vizsgálat során, de sajnos nem befolyásolta sem a tünetmentes-, sem pedig az össztúlélést.

==== Dendritikus sejt vakcinák, adoptív T-sejt specifikus immunterápia ====
(contracted; show full)a stimuláló faktor) adásával stimulálni kell. Az így előkezelt betegek perifériás véréből leukoferezissel nyerhetünk fehérvérsejt szuszpenziót, amiből a monocitákat izoláljuk, majd laboratóriumi körülmények között GM-CSF és IL-4 (interleukin 4) jelenlétében egy hétig tenyésztjük (38, 50). A tenyésztési periódus végére a sejtek jellegzetes morfológiai átalakuláson mennek keresztül és nyúlványos, dendritikus sejtekké válnak. A sejtek differenciálódását két lényegesen eltérő funkcionális állapot jellemzi: az 
un. éretlen dendritikus sejtekre az antigén felvétel, míg az érett sejtekre az antigén bemutatás jellemző. A differenciálódási folyamatot számos
változás kíséri a fenotípus és sejtfunkciók vonatkozásában. Az éretlen dendritikus sejtek a környezetből antigént tudnak felvenni és sejten belül feldolgozni. Az antigén felvétel történhet fagocitozis vagy pinocitozis útján, valamint számos receptor-mediálta folyamat is ismert pl. lektin-, Fc-, Ig-receptorok részvételével. Az antigén felvétel, de feltételezhetően attól független stimulusok is (mint pl. IFNa, b; IL-1b; TNFa; CD40) beindítják a dendritikus sejtek érési-, differenciálódási folyamatát, amivel párhuzamosan az antigén felvevő receptorok sejtfelszíni expressziója fokozatosan csökken. Az érett dendritikus sejtek további antigén felvételre már nem képesek. Feladatuk az, hogy az előkészített antigént az immunsejtek számára felismerhető módon a felszínükön prezentálják. Ebből a szempontból a szervezet leghatékonyabb antigén prezentáló sejtjei, tekintve, hogy a sejtfelszínen expresszált antigén komplexumok
száma sokszorosan (10-100-szorosan) felülmúlja a többi antigén bemutató sejtet (B sejtek, monociták). Az antigén bemutatás során aktiválják az antigént felismerő CD8+ citotoxikus és CD4+ helper T limfocitákat, ill. a szervezetben egyedülálló módon képesek naiv CD8+ T sejteket is aktiválni. Az antigén bemutatása a fő hisztokompatibilitási antigénekkel (MHC-I és MHC
II) kapcsoltan történik.

[[Sipuleucel-T]]: Ez az egyetlen jóváhagyott oltóanyag Amerikában előrehaladott prosztatarák kezelésére, ahol már nem segített a hormonterápia.

A dendritikus sejtekben in vitro is végbemenő differenciálódási folyamat lehetőséget ad a sejtek laboratóriumi manipulálására. A prekurzorokból átalakult éretlen dendritikus sejtek képesek arra, hogy a tenyésztő oldatba juttatott különféle antigén struktúrákat felvegyék és intracellulárisan feldolgozzák, továbbá, arra is, hogy a felszínre expresszálják az MHC I molekulák antigénkötő helyéhez pontosan illeszkedő antigén epitópokat. A dendritikus
sejt-alapú vakcinálás széleskörû klinikai bevezetésének egyik alapvető akadálya az, hogy nem áll rendelkezésre minden beteg számára immunológiailag alkalmas tumor asszociált antigén (TAA). Az ideális TAA tumorspecifikus, jó antigenitással rendelkezik, a megfelelő tumor típusban általánosan előfordul és a beteg HLA típusa nem korlátozza az antigén prezentálást. Ilyen pl. a mutáns p53 colorectalis carcinomában . Ideális esetben ezek a tumor antigének nélkülözhetetlenek a tumor növekedéséhez, következésképpen a tumor nem tudja elrejteni azokat az immunterápia elől. Az is fontos szempont, hogy a TAA a sejtfelszínen megjelenő molekula legyen, különben a dendritikus sejtek által aktivált T sejtek nem ismerik fel a tumorsejteket. A gyakorlatban azonban ezek száma kevés, és a jelenleg ismert tumor antigének többsége a normál szöveti antigén repertoárból kerül ki (mint pl. a tirozináz, vagy gp100 melanómában). Ez magába rejti a keresztreakció révén kialakuló autoimmun reakció lehetőségét. A korai klinikai vizsgálatokban olyan elôrehaladott állapotú daganatos betegeken végezték a dendritikus sejt-alapú vakcinációt, akiknél a hagyományos kezelés eredménytelen volt. Még ezekben a reménytelen esetekben is számos siker született és a több mint 1000 vakcináció⏎
ún. éretlen dendritikus sejtekre az antigén felvétel, míg az érett sejtekre az antigén bemutatás jellemző. A differenciálódási folyamatot számos változás kíséri a fenotípus és sejtfunkciók vonatkozásában. Az éretlen dendritikus sejtek a környezetből antigént tudnak felvenni és sejten belül feldolgozni. Az antigén felvétel történhet fagocitozis vagy pinocitozis útján, valamint számos receptor-mediálta folyamat is ismert pl. lektin-, Fc-, Ig-receptorok részvételével. Az antigén felvétel, de feltételezhetően attól független stimulusok is (mint pl. IFNa, b; IL-1b; TNFa; CD40) beindítják a dendritikus sejtek érési-, differenciálódási folyamatát, amivel párhuzamosan az antigén felvevő receptorok sejtfelszíni expressziója fokozatosan csökken. Az érett dendritikus sejtek további antigén felvételre már nem képesek. Feladatuk az, hogy az előkészített antigént az immunsejtek számára felismerhető módon a felszínükön prezentálják. Ebből a szempontból a szervezet leghatékonyabb antigén prezentáló sejtjei, tekintve, hogy a sejtfelszínen expresszált antigén komplexumok
száma sokszorosan (10-100-szorosan) felülmúlja a többi antigén bemutató sejtet (B sejtek, monociták). Az antigén bemutatás során aktiválják az antigént felismerő CD8+ citotoxikus és CD4+ helper T limfocitákat, ill. a szervezetben egyedülálló módon képesek naiv CD8+ T sejteket is aktiválni. Az antigén bemutatása a fő hisztokompatibilitási antigénekkel (MHC-I és MHC II) kapcsoltan történik.

[[Sipuleucel-T]]: Ez az egyetlen jóváhagyott oltóanyag Amerikában előrehaladott prosztatarák kezelésére, ahol már nem segített a hormonterápia.

A dendritikus sejtekben in vitro is végbemenő differenciálódási folyamat lehetőséget ad a sejtek laboratóriumi manipulálására. A prekurzorokból átalakult éretlen dendritikus sejtek képesek arra, hogy a tenyésztő oldatba juttatott különféle antigén struktúrákat felvegyék és intracellulárisan feldolgozzák, továbbá, arra is, hogy a felszínre expresszálják az MHC I molekulák antigénkötő helyéhez pontosan illeszkedő antigén epitópokat. A dendritikus sejt-alapú vakcinálás széleskörű klinikai bevezetésének egyik alapvető akadálya az, hogy nem áll rendelkezésre minden beteg számára immunológiailag alkalmas tumor asszociált antigén (TAA). Az ideális TAA tumorspecifikus, jó antigenitással rendelkezik, a megfelelő tumor típusban általánosan előfordul és a beteg HLA típusa nem korlátozza az antigén prezentálást. Ilyen pl. a mutáns p53 colorectalis carcinomában. Ideális esetben ezek a tumor antigének nélkülözhetetlenek a tumor növekedéséhez, következésképpen a tumor nem tudja elrejteni azokat az immunterápia elől. Az is fontos szempont, hogy a TAA a sejtfelszínen megjelenő molekula legyen, különben a dendritikus sejtek által aktivált T sejtek nem ismerik fel a tumorsejteket. A gyakorlatban azonban ezek száma kevés, és a jelenleg ismert tumor antigének többsége a normál szöveti antigén repertoárból kerül ki (mint pl. a tirozináz, vagy gp100 melanómában). Ez magába rejti a keresztreakció révén kialakuló autoimmun reakció lehetőségét. A korai klinikai vizsgálatokban olyan elôrehaladott állapotú daganatos betegeken végezték a dendritikus sejt-alapú vakcinációt, akiknél a hagyományos kezelés eredménytelen volt. Még ezekben a reménytelen esetekben is számos siker született és a több mint 1000 vakcináció mintegy 50%-ban sikerült kedvezőklinikai hatást kimutatni. Saját tapasztalataink alapján a colorectalis car-cinómás betegek DC-alapú tumor antigénnel történővakcinálása, egyre intenzívebben jelentkezőhelyi reakciót eredményez, jeléül a sikeres immunizációs folyamatnak.
(contracted; show full)
===== papillomavírus (HPV) =====
Az emberi papillomavírus (HPV) egyes törzsei a méhnyak, az anális, a torok és más rákos megbetegedésekhez kapcsolódnak. A HPV elleni vakcinák elősegíthetik a rákos 
megbetegedések elleni védelmet.
===== hepatitis B vírussal (HBV) =====
A hepatitis B vírussal (HBV) szembeni krónikus (hosszú távú) fertőzésben szenvedők nagyobb kockázatot jelentenek a májrákban
  . A HBV-fertőzés megakadályozását célzó vakcina megszerzése ezért csökkentheti az emberek májrák kialakulásának kockázatát.

==== Néhány gyakori daganatos megbetegedés, amelyben vakcinákat tesztelnek ====

* Agydaganatok (különösen glioblasztóma)
* Mellrák
* Méhnyakrák
* Colorectalis rák
* Vese rák
* Tüdőrák
* Lymphoma
* Melanóma
* Hasnyálmirigy-rák
* Prosztata rák

=== Egyéb, nem specifikus immunterápiák   ===
A célzott immunterápiák mellett nem specifikus immunmoduláción alapuló stratégiákat is alkalmaznak és fejlesztenek daganatok gyógyítására.
==== AXL inhibitor ====
* Bemcentinib
első osztályú, nagyon szelektív, orális AXL inhibítor.
====Immuntoxin terápia====
Bakteriális ([[diftéria]] toxin, [[pseudomonas]] exotoxin) vagy növényi ([[ricin]] A, [[saporin]]  ,  amely antiCD7 hatású) toxinokkal konjugált monoklonális antitestekkel, ellenanyagokkal végzett kezelés (pl. [[gemtuzumab]], [[ozogamicin]] (A CD33 pozitív akut mieloid leukémia kezelésére). A [[denileukin diftitox]]: egy immunrendszeri fehérje, az interleukin-2-höz (IL-2) csatolt diftéria toxin. Bár ez nem egy antitest, az IL-2 általában kötődik bizonyos sejtekhez a szervezetben, amelyek tartalmazzák a CD25 antigént, így lehetővé teszi, hogy toxint szállítson ezekhez a sejtekhez.

(contracted; show full)

== Toxicitás ==
=== Immun-ellenőrzőpont-gátlók ===
Ezek a kezelések általában autoimmun mellékhatásokkal és toxicitással járnak.<ref>https://www.pharmaceutical-journal.com/pagenotfound.aspx{{Halott link|url=https://www.pharmaceutical-journal.com/pagenotfound.aspx |date=2018-08
 }}</ref> Az immunellenőrzőpont-inhibitorok negatív szabályozó molekulák, amelyek gyakran a T-sejtek felületén találhatók. Ezek szabályozzák az önfehérjékre adott válaszokat és védik az autoimmun aktivitást.<ref>Pardoll DM. Az immunellenőrző pontok blokkolása a rák immunterápiájában. Nat Rev Cancer 2012; 12 (4): 252-264. doi: 10.1038 / nrc3239</ref> Megakadályozzák az immunrendszer "kikapcsolását", és ezáltal lehetővé teszik a T-sejtek számára, hogy támadják meg a rákos sejteket. Ennek eredményeképpen megnövekedett az immunrendszer aktiválása; mivel ez a beavatkozás nem szelektív, ezen önszabályozó ellenőrző pontok gátlása autoimmun mellékhatásokhoz vezethet.<ref>Passardi A, Canale M, Valgiusti M & Ulivi P. Immunológiai ellenőrző pontok a colorectalis rák kezelésére. Int J Mol Sci 2017; 18 (6): 1324. doi: 10,3390 / ijms18061324, Buchbinder EI & Desai A. CTLA-4 és PD-1 útvonalak: hasonlóságok, különbségek és gátlásuk következményei. Am J Clin Oncol 2016; 39 (1): 98-106. doi: 10.1097 / COC.0000000000000239, Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466</ref> Ezek a mellékhatások az infúzióval összefüggő toxikus hatások és az ''immunrendszerrel összefüggő  nemkívánatos események'' (IRAE) kategóriájába sorolhatók, ahol az utóbbi viszonylag enyhe és potenciálisan életveszélyes hatások között mozog.<ref name="ReferenceA">Haanen J, Carbonnel F, Robert C. et al . Az immunterápia toxicitásának kezelése: ESMO klinikai gyakorlat iránymutatásai. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv119-iv142. doi: 10,1093 / annonc / mdx225</ref> A felmerülő toxicitás gyakorisága és típusa függ a megcélzott ellenőrző ponttól.

: <small>'''Hogyan segíthetnek az immun-ellenőrzőpont-gátlók abban, hogy elősegítsék a daganatos sejtek pusztulásának növekedését?'''</small>:

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
|-
! T-sejt !! Receptor !! Hatóanyag !! Daganatsejt !! Receptor !! Hatóanyag
|-
| Ez egy stimuláló válasz, és aktiválja a T-sejteket a kórokozók vagy ráksejtek  eltávolítására (pozitív körökként). || PD-1 || nivolumab, pembrolizumab || Az ellenőrzőpont-inhibitorok a CTLA-4, PD-1 vagy a PD-L1 ligandum célzásával blokkolják a gátló választ ||   PD-L1 ||  atezolzumab, durvalumab, avelumab
|-
| Egy ko-stimuláló receptor is létezik (CD28), amely egy ligandumhoz (CD80) kötődik. Ez azt eredményezi, fokozott immunválasz felé ráksejtek.  || CD28 ||     ||      || CD80  ligandum ||
|-
|  CTLA-4-nek van egy erősebb kötődést a CD80, és így verseng a ko-stimulátor reakcióút gátlására a válasz és a „kapcsolja ki” ||  CTLA-4  ||   iplimumab, tremelimumab ||       ||  CD80  ||
|-
| Amikor egy erős TCR inger létezik, a CTLA-4 inhibitor molekula felregulálódik, és a sejt felszínére kerül; Hasonló folyamat fordul elő a PD-1-gyel  ||   TCR   ||     ||  ||  MHC      ||
|}

==== Káros mellékhatások ====
Az [[immunrendszer]]rel kapcsolatos [[Toxikológia|toxicitás]]ok jellege és súlyossága nagymértékben eltérhet a pácienstől, a [[gyógyszer]]ektől vagy a használt gyógyszerek kombinációjától függően. Az [[infúzió]]val kapcsolatos reakciók esetében a készítmény hatóanyag-előiratban útmutatás található, de ez általában a gyógyszer visszavonását eredményezi mérsékelt vagy súlyos túlérzékenységi esetekben. Ha enyhébb reakciók tapasztalhatók, a terápia jövőbeli ciklusai továbbra is szoros betegmonitorozással folytatódhatnak, amelyet megfelelő [[premedikáció]] követ, az infúzióval kapcsolatos reakciók profilaxisáról szóló helyi útmutatás szerint. Ez tipikusan [[lázcsillapító]] és [[antihisztamin]] kezelést igényel.

Az immunrendszerrel kapcsolatos toxicitásait a [[Nemzeti Rákellenes Intézet]] közös toxicitási kritériumai szerint osztályozzák.<ref>Nemzeti Rákkutató Intézet. Közös mérgezési kritérium kézi. A következő címen érhetőel: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-{{Halott link|url=https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4- |date=2018-08 }} 99.pdf#search=%22common%20toxicity%20criteria%22 (elérve:2018 május)</ref> Ezt egy fokozatszám-rendszert alkalmazva, egy-négyes fokozatú, egy viszonylag enyhe reakcióval, a negyedik pedig nagyon súlyos vagy életveszélyes. Az egyes gyógyszerek vizsgálata során kimutatták, hogy az alkalmazott szerek súlyossága, incidenciája és a reakció típusa,<ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015">Friedman C & Postow M. Immunoterápiával kapcsolatos mellékhatások kezelése. Oncol Hematol Rev. 2015; 11 (2): 143-144. doi: 10.17925 / OHR.2015.11.02.143</ref> hatása e fokozatok szerint lehet besorolni.

===== CTLA-4 gátlók =====
irAE-t (pl. [[Ipilimumab]]bal) a betegek 60-85% -ában,<ref>Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al . Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466</ref><ref name="Herbst RS 1550">Herbst RS, Baas P, Kim DW és munkatársai . Pembrolizumab vs. docetaxel a korábban kezelt PD-L1-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (KEYNOTE-010) esetében: randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet 2016; 387: 1540-1550. doi: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01281-7</ref> rögzítették. A betegek 10-27% -a kifejlődött három vagy négy fokozatú.<ref name="ReferenceA"/> A leggyakoribb reakciók közé tartozott a kiütések (amelyek jellemzően először fejlődtek ki), májtoxicitás, hasmenés és hypophysitis. Az ipilimumab mellékhatásainak csúcspontja az iniciálás kezdetétől számított nyolchét volt.<ref name="ReferenceA"/>

===== PD-1 / PD-L1 gátlók =====
íA leggyakoribb irAE a fáradtság. Az incidencia különbözik az egyéni vizsgálatok szerint, de az adagtól függően körülbelül 12-37%, és a PD-1 vagy a PD-L1 ligandum.<ref name="ReferenceA"/> A [[nivolumab]] esetében a mellékhatásokat a betegek 74-85% -ában dokumentálták. A 3. és 4. fokozatú toxicitási tartományt tapasztaltuk (a kezelt betegek diagnózisától függően), de legfeljebb 79% és 19% között lehetett. A [[Pembnálrolizumab]]
kimutatták, hogy a betegek legfeljebb 80% -ánál jelentkezik az IRAE. A betegek 13-16% -ában három vagy négy toxicitást mutatnak, de ismét függnek a dózistól és a kezelendő jelzettől.<ref name="ReferenceA"/><ref name="Herbst RS 1550"/> A jelenleg melanomában csak engedéllyel rendelkező kombinációs kezelések megengedhetik az IRA-k magasabb arányát.<ref name="ReferenceA"/><ref>Larkin J, Chiarion Sileni V, Gonzalez R et al . Kombinált nivolumab és ipilimumab vagy monoterápia a kezeletlen melanomában. N Engl J Med 2015; 373: 1270-1271. doi: 10,1056 / NEJMc1509660</ref> Meg kell jegyezni, hogy összességében az ellenőrzőpontinhibitorokra vonatkozó irAE-k dózisfüggők, és az incidencia a jelzéstől függően változik.

==== Toxicitás kezelése ====
Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitások kezelésére is vannak hasonlóságok; A enyhe reakciók jellemzően tüneti kezelést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid terápia alkalmazandó (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén).

Az ''Európai Orvosi Onkológiai Társaság'', az irodalmi és a helyi iránymutatások figyelembe kell venni a toxicitás kezelése során, mivel mindegyikük kiterjedt kezelési algoritmust tartalmaz toxicitás fokozatait figyelembe véve. Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitás kezelése hasonlók hasonló panaszok esetében; Az enyhe reakciók tipikusan tüneti enyhítést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid kezelést igényelnek (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén. A reakció minősége határozza meg, hogy a terápiát egy bizonyos ideig visszavonják vagy visszatartják-e. Azt is meg kell jegyezni, hogy az irais-ók különböző kezelési stádiumokban jelentkezhetnek, beleértve a kezelés abbahagyását,<ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391">Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Az anti-PD-1 és anti-PD-L1 immunellenőrzés ellenanyag toxicitása. Ann Oncol 2015; 26 (12): 2375-2391. doi: 10,1093 / annonc / mdv383</ref><ref name="Horvat TZ 2015">Horvat TZ, Adel NG, Dang T. et al . Immunhez kötődő nemkívánatos események, szisztémás immunszuppresszió és a túlélésre gyakorolt hatások és a kezelés meghiúsulási ideje az ipilimumabbal kezelt melanomában szenvedő betegeknél a Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben. J Clin Oncol 2015; 33 (28): 3193-3198. doi: 10.1200 / JCO.2015.60.8448</ref>

:<small>'''A leggyakoribb immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (irAE), azok bemutatása és kezelése szervrendszerenként'''</small><ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391"/><ref name="Horvat TZ 2015"/>

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
|-
! Szervrendszer  !! Tünetek !! Súlyosság !! Terápia !! Megjegyzés
|-
| Kültakaró      || tipikusan gyengén erythemás; retikuláris és maculopapularis kiütés || közönséges irAE || Helyi- és szisztémás kortikoszteroid terápia, viszketéscsillapítás || prednisolone 5 mg/ kg
|-
| Endokrin       || nem-specifikus (fáradtság, hányinger, fejfájás) || gyakran nehéz diagnosztizálás; a kezelés során gyakran monitorozott pajzsmirigyfunkciós tesztek jelezhetik a diagnózist, mielőtt a betegeknek tünetiek lennének(a hipotiroidizmus sokkal gyakoribb) || szokásos terápia || hypophisitis szintén hosszútávú levothyroxin és/ vagy orális hidrokortizon  kezelést igényel
|-
| Máj            || emelkedett AST, ALT és néha a bilirubin; gyakran tünetmentes || rendszeres májfunkciós vizsgálat szükséges a felismeréshez,  a terápiás beavatkozás feltétele (fontos kizárni más okokat: vírusos, gyógyszer)  ||  orális kortikoszteroidok, ha hatástalan: micophenolate kétszer 500 mg/ nap  ||  kerülje az infliximabot a hepatotoxicitás kockázata miatt 
|-
| Légző         || vírusos tüdőgyulladás (viszonylag ritka, de potenciálisan  életveszélyes), légszomj, köhögés, mellkasi infekció || bronchoszkópia szükséges lehet más infekciók kizárásához || enyhe: megkövetelheti a kezelés megszüntetését, ezt követően orális vagy i.v. kortikoszteroid; súlyos: nagy dózisú kortikoszteroid és/ vagy infliximab  || még súlyosabb: a kezelés megszüntetése
|-
| Gyomor- és bél || colitis, hasmenés, hasi fájdalom, a gyulladás endoszkópiás- és radiológia bizonyítása || közönséges irAE; egyéb okok kizárása (pl.: infekció) || Az enyhe tünetek kezelhetők loperamid, majd orális vagy iv. kortikoszteroiddal; || a súlyosabb esetek infliximab-kezelést igényelhetnek
|}

==== A gyógyszerészi team szerepe ====
Mivel az immunellenőrző-pont gátlók több indikációban engedélykötelesek, a gyógyszerészi
team gyakrabban találkozhat olyan betegekkel, akik klinikai állapotban vannak, akik ilyen
kezelést kapnak. Ezért fontos megérteni az immunellenőrző-pont gátlók az iraE-k előfordulása, a kezelés és a megfelelő tünetek tekintetében.

Ha egy daganatos beteg a táblázatban bemutatott tünetek bármelyikével szembesül, kérdéseket kell feltenni arról, hogy milyen terápiát kapnak vagy korábban kaptak. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul jelentse a fenti jelek és tünetek bármelyikét a helyi terápiás egységben.

Információs források állnak rendelkezésre az információs egészségügyi szakemberek és a
betegek tájékoztatására az immun- ellenőrzőpont-inhibitorok káros mellékhatás-profiljáról és arról, hogyan különböznek mind a kimenetelben, mind a kezelésben a hagyományos⏎
}}</ref> Az immunellenőrzőpont-inhibitorok negatív szabályozó molekulák, amelyek gyakran a T-sejtek felületén találhatók. Ezek szabályozzák az önfehérjékre adott válaszokat és védik az autoimmun aktivitást.<ref>Pardoll DM. Az immunellenőrző pontok blokkolása a rák immunterápiájában. Nat Rev Cancer 2012; 12 (4): 252-264. doi: 10.1038 / nrc3239</ref> Megakadályozzák az immunrendszer "kikapcsolását", és ezáltal lehetővé teszik a T-sejtek számára, hogy támadják meg a rákos sejteket. Ennek eredményeképpen megnövekedett az immunrendszer aktiválása; mivel ez a beavatkozás nem szelektív, ezen önszabályozó ellenőrző pontok gátlása autoimmun mellékhatásokhoz vezethet.<ref>Passardi A, Canale M, Valgiusti M & Ulivi P. Immunológiai ellenőrző pontok a colorectalis rák kezelésére. Int J Mol Sci 2017; 18 (6): 1324. doi: 10,3390 / ijms18061324, Buchbinder EI & Desai A. CTLA-4 és PD-1 útvonalak: hasonlóságok, különbségek és gátlásuk következményei. Am J Clin Oncol 2016; 39 (1): 98-106. doi: 10.1097 / COC.0000000000000239, Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466</ref> Ezek a mellékhatások az infúzióval összefüggő toxikus hatások és az ''immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események'' (IRAE) kategóriájába sorolhatók, ahol az utóbbi viszonylag enyhe és potenciálisan életveszélyes hatások között mozog.<ref name="ReferenceA">Haanen J, Carbonnel F, Robert C. et al. Az immunterápia toxicitásának kezelése: ESMO klinikai gyakorlat iránymutatásai. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv119-iv142. doi: 10,1093/annonc/mdx225</ref> A felmerülő toxicitás gyakorisága és típusa függ a megcélzott ellenőrző ponttól.

: <small>'''Hogyan segíthetnek az immun-ellenőrzőpont-gátlók abban, hogy elősegítsék a daganatos sejtek pusztulásának növekedését?'''</small>:

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
|-
! T-sejt !! Receptor !! Hatóanyag !! Daganatsejt !! Receptor !! Hatóanyag
|-
| Ez egy stimuláló válasz, és aktiválja a T-sejteket a kórokozók vagy ráksejtek eltávolítására (pozitív körökként). || PD-1 || nivolumab, pembrolizumab || Az ellenőrzőpont-inhibitorok a CTLA-4, PD-1 vagy a PD-L1 ligandum célzásával blokkolják a gátló választ || PD-L1 || atezolzumab, durvalumab, avelumab
|-
| Egy ko-stimuláló receptor is létezik (CD28), amely egy ligandumhoz (CD80) kötődik. Ez azt eredményezi, fokozott immunválasz felé ráksejtek. || CD28 || || || CD80 ligandum ||
|-
| CTLA-4-nek van egy erősebb kötődést a CD80, és így verseng a ko-stimulátor reakcióút gátlására a válasz és a „kapcsolja ki” || CTLA-4 || iplimumab, tremelimumab || || CD80 ||
|-
| Amikor egy erős TCR inger létezik, a CTLA-4 inhibitor molekula felregulálódik, és a sejt felszínére kerül; Hasonló folyamat fordul elő a PD-1-gyel || TCR || || || MHC ||
|}

==== Káros mellékhatások ====
Az [[immunrendszer]]rel kapcsolatos [[Toxikológia|toxicitás]]ok jellege és súlyossága nagymértékben eltérhet a pácienstől, a [[gyógyszer]]ektől vagy a használt gyógyszerek kombinációjától függően. Az [[infúzió]]val kapcsolatos reakciók esetében a készítmény hatóanyag-előiratban útmutatás található, de ez általában a gyógyszer visszavonását eredményezi mérsékelt vagy súlyos túlérzékenységi esetekben. Ha enyhébb reakciók tapasztalhatók, a terápia jövőbeli ciklusai továbbra is szoros betegmonitorozással folytatódhatnak, amelyet megfelelő [[premedikáció]] követ, az infúzióval kapcsolatos reakciók profilaxisáról szóló helyi útmutatás szerint. Ez tipikusan [[lázcsillapító]] és [[antihisztamin]] kezelést igényel.

Az immunrendszerrel kapcsolatos toxicitásait a [[Nemzeti Rákellenes Intézet]] közös toxicitási kritériumai szerint osztályozzák.<ref>Nemzeti Rákkutató Intézet. Közös mérgezési kritérium kézi. A következő címen érhetőel: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-{{Halott link|url=https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4- |date=2018-08}} 99.pdf#search=%22common%20toxicity%20criteria%22 (elérve: 2018. május)</ref> Ezt egy fokozatszám-rendszert alkalmazva, egy-négyes fokozatú, egy viszonylag enyhe reakcióval, a negyedik pedig nagyon súlyos vagy életveszélyes. Az egyes gyógyszerek vizsgálata során kimutatták, hogy az alkalmazott szerek súlyossága, incidenciája és a reakció típusa,<ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015">Friedman C & Postow M. Immunoterápiával kapcsolatos mellékhatások kezelése. Oncol Hematol Rev. 2015; 11 (2): 143-144. doi: 10.17925 / OHR.2015.11.02.143</ref> hatása e fokozatok szerint lehet besorolni.

===== CTLA-4 gátlók =====
irAE-t (pl. [[Ipilimumab]]bal) a betegek 60-85% -ában,<ref>Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466</ref><ref name="Herbst RS 1550">Herbst RS, Baas P, Kim DW és munkatársai. Pembrolizumab vs. docetaxel a korábban kezelt PD-L1-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (KEYNOTE-010) esetében: randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet 2016; 387: 1540-1550. doi: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01281-7</ref> rögzítették. A betegek 10-27% -a kifejlődött három vagy négy fokozatú.<ref name="ReferenceA"/> A leggyakoribb reakciók közé tartozott a kiütések (amelyek jellemzően először fejlődtek ki), májtoxicitás, hasmenés és hypophysitis. Az ipilimumab mellékhatásainak csúcspontja az iniciálás kezdetétől számított nyolchét volt.<ref name="ReferenceA"/>

===== PD-1 / PD-L1 gátlók =====
íA leggyakoribb irAE a fáradtság. Az incidencia különbözik az egyéni vizsgálatok szerint, de az adagtól függően körülbelül 12-37%, és a PD-1 vagy a PD-L1 ligandum.<ref name="ReferenceA"/> A [[nivolumab]] esetében a mellékhatásokat a betegek 74-85% -ában dokumentálták. A 3. és 4. fokozatú toxicitási tartományt tapasztaltuk (a kezelt betegek diagnózisától függően), de legfeljebb 79% és 19% között lehetett. A [[Pembnálrolizumab]]
kimutatták, hogy a betegek legfeljebb 80% -ánál jelentkezik az IRAE. A betegek 13-16% -ában három vagy négy toxicitást mutatnak, de ismét függnek a dózistól és a kezelendő jelzettől.<ref name="ReferenceA"/><ref name="Herbst RS 1550"/> A jelenleg melanomában csak engedéllyel rendelkező kombinációs kezelések megengedhetik az IRA-k magasabb arányát.<ref name="ReferenceA"/><ref>Larkin J, Chiarion Sileni V, Gonzalez R et al. Kombinált nivolumab és ipilimumab vagy monoterápia a kezeletlen melanomában. N Engl J Med 2015; 373: 1270-1271. doi: 10,1056 / NEJMc1509660</ref> Meg kell jegyezni, hogy összességében az ellenőrzőpontinhibitorokra vonatkozó irAE-k dózisfüggők, és az incidencia a jelzéstől függően változik.

==== Toxicitás kezelése ====
Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitások kezelésére is vannak hasonlóságok; A enyhe reakciók jellemzően tüneti kezelést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid terápia alkalmazandó (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén).

Az ''Európai Orvosi Onkológiai Társaság'', az irodalmi és a helyi iránymutatások figyelembe kell venni a toxicitás kezelése során, mivel mindegyikük kiterjedt kezelési algoritmust tartalmaz toxicitás fokozatait figyelembe véve. Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitás kezelése hasonlók hasonló panaszok esetében; Az enyhe reakciók tipikusan tüneti enyhítést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid kezelést igényelnek (vagy [[infliximab]] a súlyosabb reakciók esetén. A reakció minősége határozza meg, hogy a terápiát egy bizonyos ideig visszavonják vagy visszatartják-e. Azt is meg kell jegyezni, hogy az irais-ók különböző kezelési stádiumokban jelentkezhetnek, beleértve a kezelés abbahagyását,<ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391">Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Az anti-PD-1 és anti-PD-L1 immunellenőrzés ellenanyag toxicitása. Ann Oncol 2015; 26 (12): 2375-2391. doi: 10,1093 / annonc / mdv383</ref><ref name="Horvat TZ 2015">Horvat TZ, Adel NG, Dang T. et al. Immunhez kötődő nemkívánatos események, szisztémás immunszuppresszió és a túlélésre gyakorolt hatások és a kezelés meghiúsulási ideje az ipilimumabbal kezelt melanomában szenvedő betegeknél a Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben. J Clin Oncol 2015; 33 (28): 3193-3198. doi: 10.1200 / JCO.2015.60.8448</ref>

:<small>'''A leggyakoribb immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (irAE), azok bemutatása és kezelése szervrendszerenként'''</small><ref name="ReferenceA"/><ref name="Friedman C 2015"/><ref name="Naidoo J 2391"/><ref name="Horvat TZ 2015"/>

:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
|-
! Szervrendszer !! Tünetek !! Súlyosság !! Terápia !! Megjegyzés
|-
| Kültakaró || tipikusan gyengén erythemás; retikuláris és maculopapularis kiütés || közönséges irAE || Helyi- és szisztémás kortikoszteroid terápia, viszketéscsillapítás || prednisolone 5 mg/ kg
|-
| Endokrin || nem-specifikus (fáradtság, hányinger, fejfájás) || gyakran nehéz diagnosztizálás; a kezelés során gyakran monitorozott pajzsmirigyfunkciós tesztek jelezhetik a diagnózist, mielőtt a betegeknek tünetiek lennének(a hipotiroidizmus sokkal gyakoribb) || szokásos terápia || hypophisitis szintén hosszútávú levothyroxin és/ vagy orális hidrokortizon kezelést igényel
|-
| Máj || emelkedett AST, ALT és néha a bilirubin; gyakran tünetmentes || rendszeres májfunkciós vizsgálat szükséges a felismeréshez, a terápiás beavatkozás feltétele (fontos kizárni más okokat: vírusos, gyógyszer) || orális kortikoszteroidok, ha hatástalan: micophenolate kétszer 500 mg/nap || kerülje az infliximabot a hepatotoxicitás kockázata miatt
|-
| Légző || vírusos tüdőgyulladás (viszonylag ritka, de potenciálisan életveszélyes), légszomj, köhögés, mellkasi infekció || bronchoszkópia szükséges lehet más infekciók kizárásához || enyhe: megkövetelheti a kezelés megszüntetését, ezt követően orális vagy i.v. kortikoszteroid; súlyos: nagy dózisú kortikoszteroid és/ vagy infliximab || még súlyosabb: a kezelés megszüntetése
|-
| Gyomor- és bél || colitis, hasmenés, hasi fájdalom, a gyulladás endoszkópiás- és radiológia bizonyítása || közönséges irAE; egyéb okok kizárása (pl.: infekció) || Az enyhe tünetek kezelhetők loperamid, majd orális vagy iv. kortikoszteroiddal; || a súlyosabb esetek infliximab-kezelést igényelhetnek
|}

==== A gyógyszerészi team szerepe ====
Mivel az immunellenőrző-pont gátlók több indikációban engedélykötelesek, a gyógyszerészi team gyakrabban találkozhat olyan betegekkel, akik klinikai állapotban vannak, akik ilyen kezelést kapnak. Ezért fontos megérteni az immunellenőrző-pont gátlók az iraE-k előfordulása, a kezelés és a megfelelő tünetek tekintetében.

Ha egy daganatos beteg a táblázatban bemutatott tünetek bármelyikével szembesül, kérdéseket kell feltenni arról, hogy milyen terápiát kapnak vagy korábban kaptak. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul jelentse a fenti jelek és tünetek bármelyikét a helyi terápiás egységben.

Információs források állnak rendelkezésre az információs egészségügyi szakemberek és a betegek tájékoztatására az immun- ellenőrzőpont-inhibitorok káros mellékhatás-profiljáról és arról, hogyan különböznek mind a kimenetelben, mind a kezelésben a hagyományos kemoterápiával összehasonlítva. Minden egészségügyi szakembernek tisztában kell lennie azzal, hogy minden bejuttatott betegree mérgező hatása lehet az immunellenőrző-pont-inhibitor. Bármilyen megerősített vagy gyanított iraE-t jelenteni kell a Gyógyszerek és Egészségügyi Termékek Szabályozó Ügynökség Sárga Kártya jelentési rendszerén keresztül.

(contracted; show full)

A rák olyan elhízott betegség, amelyet hagyományosan a sejtek és a szövetek eredetének minősítenek. A rákot történelmileg egy széles körű patológiás kritériumokon alapuló, "egy méretre illeszkedő" megközelítésnek megfelelően kezelték, és a citotoxikus terápia különböző formáit alkalmazták. A modern szekvenálási módszerek megjelenésével azonban ma már nagyra értékeljük, hogy jelentős genomikus, transzkriptómás és epigenetikus 
 heterogenitás áll fenn az egyéni tumor típusokon belül; ez a felismerés lehetővé tette a közös eredetű daganatok alosztályozását. Ez viszont egyes rákos megbetegedéseknél jobb eredményekhez vezetett, mivel a célzott és citotoxikus terápiák válaszaránya növekszik, ha a betegek a tumorok molekuláris jellemzői alapján osztályozhatók. A példák közé tartoznak a krónikus mielogén leukémia imatinibje (Druker és mtsai, 2006), HER2-célzott terápiák a HER2-pozitív emlõrákhoz (Shepard és mtsai., 1991) és ösztrogénantagonisták
az ösztrogénreceptor-pozitív emlõrákokban [Heiser et al ., 2012). Ezek a molekuláris
előrehaladások elősegítették a precíziós gyógyászat új korszakát, amely átalakítja a klinikai kezelést a rákos spektrumban. Azonban a betegek jelentős frakciói továbbra is olyanok maradnak, amelyek nem reagálnak a "tervező" terápiákra, még akkor is, ha tumorjaikat molekuláris és patológiai kritériumok alapján sorolják be. A további  daganatok vagy szisztémás jellegzetességek tehát nem számítanak arra, hogy nemcsak a neoplasztikus növekedést és áttétképződést befolyásolják, hanem hatással lehetnek a terápiára.

=== Immunterápia melanómákban ===
[[File:Ipilimumab 5TRU.png|thumb|220px|Ipilimumab 5TRU. A monoklonális antitest ipilimumab (kék) Fab fragmensének térkitöltő modellje, amely a CTLA-4-hez (halványzöld heterogenitás áll fenn az egyéni tumor típusokon belül; ez a felismerés lehetővé tette a közös eredetű daganatok alosztályozását. Ez viszont egyes rákos megbetegedéseknél jobb eredményekhez vezetett, mivel a célzott és citotoxikus terápiák válaszaránya növekszik, ha a betegek a tumorok molekuláris jellemzői alapján osztályozhatók. A példák közé tartoznak a krónikus mielogén leukémia imatinibje (Druker és mtsai, 2006), HER2-célzott terápiák a HER2-pozitív emlőrákhoz (Shepard és mtsai., 1991) és ösztrogénantagonisták az ösztrogénreceptor-pozitív emlõrákokban [Heiser et al., 2012). Ezek a molekuláris előrehaladások elősegítették a precíziós gyógyászat új korszakát, amely átalakítja a klinikai kezelést a rákos spektrumban. Azonban a betegek jelentős frakciói továbbra is olyanok maradnak, amelyek nem reagálnak a "tervező" terápiákra, még akkor is, ha tumorjaikat molekuláris és patológiai kritériumok alapján sorolják be. A további daganatok vagy szisztémás jellegzetességek tehát nem számítanak arra, hogy nemcsak a neoplasztikus növekedést és áttétképződést befolyásolják, hanem hatással lehetnek a terápiára.

=== Immunterápia melanómákban ===
[[File:Ipilimumab 5TRU.png|thumb|220px|Ipilimumab 5TRU. A monoklonális antitest ipilimumab (kék) Fab fragmensének térkitöltő modellje, amely a CTLA-4-hez (halványzöld) kötődik]]
[[File:Vemurafenib structure.svg|thumb|220px|Vemurafenib szerkezete]]
A tumorimmunológiával kapcsolatos ismeretek többsége a melanoma- kutatásokból származik, mivel ez az egyik legimmunogénebb daganattípus. Az elmúlt 30 évben jelentős ismeretanyag gyűlt össze a daganatellenes immunválaszról, melyek segítségével számos immunterápiás módszert dolgoztak ki a melanoma kezelésére.

(contracted; show full)

[[Dr. Todd Schell]], a [[Penn State College of Medicine]] mikrobiológiai és immunológiai professzora elmondta, hogy mivel a béta-blokkolók már széles körben elérhetők, az eredményei - az OncoImmunology folyóiratban megjelentek - egyszerű módot jelenthetnek az orvosok számára, hogy jobban kezeljék betegeiket
  .

"A béta-blokkolók a melanóma-pan béta-blokkolók ellen hatékonynak bizonyult" - mondta Schell. "A legtöbb beteg vagy előírt béta-1 szelektív blokkolók, vagy egyáltalán nem béta-blokkolót jelent, ami azt jelenti, hogy olyan betegek nagy száma van, akik jogosultak arra, hogy az immunterápiával kezelt pan béta-blokkolókat vegyék fel, és mivel a béta-blokkolók már az FDA jóváhagyása, ez valami, amit tudunk, biztonságos és nagyon gyorsan alkalmazható a betegellátásban. "

(contracted; show full)
Az NRAS-mutáció 15-30%-ban észlelhető bőrmelanómában.

'''<small>A [[melanóma]] célzott terápiájának lehetséges módjai<ref>Magyar Onkológia 57:110–113, 2013</ref> </small>'''
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F6F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! 
                          !! Fehérje   !! Gátlószer
|-
| '''Növekedésifaktor-receptor'''  || KIT  || imatinib, sunitinib, nilotinib, dasatinib
|-
| '''[[Jelút]]-1 (mitogén)''' ||  RAS  || lonafanib, tibifanib, salirasib
|-
|                     || BRAF  ||   [[vemurafenib]], GSK2118436, XL   281, RAF265
|-
|                    ||   mMEK1/2  ||  AZD6244, GSK11202212,PDO325901, AZD8330, GDC0973,  TAK733, AS703026, RO4987655, RO5126766
|-
| '''[[Jelút]]-2 (túlélés''') ||  PI3K ||  –
|-
|                      ||   AKT  || – 
|-
|                      ||   mTOR  ||    rapamycin, temsirolimus, everolimus 
|-
|                     ||  BCL2 ||  oblimersen, obatoclax
|-
|  '''Génexpresszió-szabályozók''' ||  DNMT ||   decitabine 
|-
|       || HDAC ||  vorinostat
|}

=== Immunterápia tüdőrákban ===
A [[tüdőrák]] világviszonylatban és hazánkban is a vezető halálok daganatos betegek körében, így rendkívül fontos új terápiás eljárások bevezetése. Az előrehaladott és/vagy metasztatikus tüdőrák gyógyszeres terápiájában az elmúlt évtizedekig a szőnyegbombázáshoz volt hasonlítható a citotoxikus kemoterápia alkalmazása, és bár az elmúlt években nagy előrelépésként éltük meg
a molekuláris célzott terápiák nyílvesszőit, ezekkel is csak csatát lehetett nyerni, míg a daganat ellen vívott háborúban továbbra is vesztesek maradtunk. Az immunterápiás megközelítések közül az immunellenőrzőpont-gátlás a legígéretesebbnek tűnő terápia. !! Fehérje !! Gátlószer
|-
| '''Növekedésifaktor-receptor''' || KIT || imatinib, sunitinib, nilotinib, dasatinib
|-
| '''[[Jelút]]-1 (mitogén)''' || RAS || lonafanib, tibifanib, salirasib
|-
| || BRAF || [[vemurafenib]], GSK2118436, XL 281, RAF265
|-
| || mMEK1/2 || AZD6244, GSK11202212, PDO325901, AZD8330, GDC0973, TAK733, AS703026, RO4987655, RO5126766
|-
| '''[[Jelút]]-2 (túlélés''') || PI3K || –
|-
| || AKT || –
|-
| || mTOR || rapamycin, temsirolimus, everolimus
|-
| || BCL2 || oblimersen, obatoclax
|-
| '''Génexpresszió-szabályozók''' || DNMT || decitabine
|-
| || HDAC || vorinostat
|}

=== Immunterápia tüdőrákban ===
A [[tüdőrák]] világviszonylatban és hazánkban is a vezető halálok daganatos betegek körében, így rendkívül fontos új terápiás eljárások bevezetése. Az előrehaladott és/vagy metasztatikus tüdőrák gyógyszeres terápiájában az elmúlt évtizedekig a szőnyegbombázáshoz volt hasonlítható a citotoxikus kemoterápia alkalmazása, és bár az elmúlt években nagy előrelépésként éltük meg a molekuláris célzott terápiák nyílvesszőit, ezekkel is csak csatát lehetett nyerni, míg a daganat ellen vívott háborúban továbbra is vesztesek maradtunk. Az immunterápiás megközelítések közül az immunellenőrzőpont-gátlás a legígéretesebbnek tűnő terápia.
==== Immunterápia kissejtes tüdőrákban ====
=====CTLA-4-gátlás=====
* ipilimumab
A [[CTLA-4-útvonal]] gátlása elősegíti a [[T-sejt]]ek aktivációját, proliferációját és a tumorba történő infiltrációját. Az [[ipilimumab]] egy teljesen [[humán monoklonális antitest]], amely specifikusan gátolja a CTLA-4-nek a [[ligandumaihoz]] (CD80/CD86) való kötődését. A laphámrákban szenvedők terápiás eredményei kedvezőbbek voltak a nem laphámrákos betegekhez képest (HR: 0,55 vs. 0,81).
====PD-1-gátlók====
(contracted; show full)7 (95% CI: 0,62-2,61; p = 0,52); hasmenés: 0,94 (95% CI: 0,63-1,42; p = 0,79); hypothyreosis: 0,97 (95% CI: 0,63-1,50; p = 0,90); hepatitis / emelkedett transzaminázok 1,86 (95% CI: 0,91-3,79; p = 0,09); nephritis: 0,88 (95% CI: 0,32-2,44; p = 0,80); pneumonitis: 1,17 (95% CI: 0,62-2,23; p = 0,63).<ref>http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0075</ref>

===Immunterápia emlőrák kezelésében===
A klinikailag hatásos immunellenőrzőpont-gátlók újabb keletű kifejlesztése tette lehetővé
⏎
⏎
  a lokális tumorellenes immunválasz erősítésének terápiás tesztelését. Két, egyedüli anti-PD-1 (MK-3475, pembrolizumab), illetve anti-PD-L1 (MPDL3280A, atezolizumab) ellenanyagot alkalmazó fázis I-es klinikai vizsgálat közel 20%-os tumorválaszarányt mutatott többszörösen előkezelt,⏎
⏎
  áttétes tripla-negatív emlőrákos esetekben. Igen figyelemreméltó a kapott klinikai válaszok hosszú időtartama. Több betegnél is a betegségkontroll egy évet megközelítő vagy még⏎
⏎
  hosszabb volt, amihez hasonlót ebben a betegcsoportban a kemoterápiás kezelésmódokkal még nem figyeltek meg.<ref>http://huon.hu/2016/60/1/0034/0034a.pdf</ref>

(contracted; show full)ították össze olyan világossejtes komponensű mRCC-s betegek bevonásával, akik egy vagy két célzott [[tirozinkináz-gátló]] (TKI) kezelést kaptak, vagy a kezelés alatt, vagy a betegbeválasztás előtt 6 hónapon belül progrediáltak, az általános klinikai állapot (Karnovsky-index) legalább 70% volt és betegségük RECIST szerint követhető volt. A nivolumabkezelés szignifikánsan jobb túlélést (25,0 hónap) eredményezett az everolimusszal kezeltekhez (19,6 hónap) képest (HR: 0,73, p=0,002), és a túlélési előny minden
⏎
⏎
  vizsgált alcsoportban (kezelési centrumok, MSKCC score és megelőző TKI száma) megfigyelhető volt. A nivolumab túlélésre gyakorolt hatása a PD-L1-festődéstől független, 1% vagy nagyobb PD-L1-expresszió esetén 21,8, 1%-nál kisebb festődés esetén 27,4 hónap volt. A nivolumab az everolimushoz képest szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult (RR: 25% vs. 5%, p<0,001), CR ritkán fordult elő (1% vs. <1%).<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>

====Prosztatarák====
(contracted; show full)hérjével (PA2024) 36–48 órán keresztül inkubálják, majd a betegbe infúzió formájában visszaadva, a PAP-ot expresszáló prosztataráksejtek ellen immunválaszt indukálnak. Az ajánlott kezelési előírás 3 beadott kezelésből áll, 2 hetes szünettel. A túlélésre gyakorolt hatás megerősítésére, 512 metasztatikus CRPC-s beteget vontak be az IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment) vizsgálatba. A betegek 34,1 hónapos medián követése során az OS 25,8 hónap volt a 21,7 hónappal szemben, mely egyúttal
⏎
⏎
  a halálozási kockázat 22,5%-os csökkenését is jelentette az aktív kar javára.

A PROSTVAC-VF egy baromfihimlő és vaccinia vektorokat, valamint TRICOM néven ismert 3 kostimulátor molekula (intercelluláris adhéziós molekula 1, B7-1, leukocitafunkcióval asszociált antigén 3) transzgént tartalmazó rekombináns vírus vakcina. A vírus a beadás helyén megfertőzi a szomatikus és APC sejteket, majd a sejtek elhalása révén felszabaduló sejttörmelékek és a PSA erős T-sejtes immunválaszt indukál a PSA-t expresszáló sejtek ellen. Randomizált, kettős vak, placebokontrollált fázis II-es vizsgálatban metasztatikus, kemoterápiában még nem részesült CRPC-ben nem volt szignifikáns különbség az elsődleges végpontban, a progressziómentes túlélésben. Azonban 3 éves utókövetés során szignifikáns, 8,5 hónapos különbség volt a teljes túlélésben (25,1 hónap vs. 16,6 hónap, p=0,0061) (14).

A GVAX egy allogén tumorsejtvakcina, mely két, GM-CSF génnel módosított prosztatarák- sejtvonalat (LNCaP és PC-3) tartalmaz, és képes fokozni a dendritikus sejtek antigénprezentációját a T-sejtek felé. Két egymást követő eredményes fázis II-es vizsgálatot követően, mely igazolta a hatékonyságot és a minimális toxicitást, két nagy betegbevonású fázis III-as vizsgálat indult. A VITAL-1 vizsgálatban a GVAX és docetaxel/ prednison, a VITAL-2 vizsgálatban a docetaxel + GVAX és a docetaxel/prednison került összehasonlításra. A VITAL-2⏎
⏎
  vizsgálatot az időközi elemzések alapján leállították, mert a GVAX-karon nagyobb halálozási arányt észleltek.

Folyamatban lévő vizsgálatban tünetmentes vagy minimális tünetekkel bíró metasztatikus, kemoterápiában még nem részesült prosztatarákos betegeken elemzik az ipilimumab hatását placebokezeléssel összehasonlítva.<ref name="MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016"/>

====Hererák====
(contracted; show full)ert érint. Az egy adott időpontban élő összes beteg száma (prevalencia) Hodgkinból 4000, a többiről viszont nincs egészen pontos adat. Az eddigi legeredményesebb módszerként az immunterápia és a monoklonális antitesttel való kezelés említhető, mely segítségével szinte az esetek felében komplett remissziót lehet elérni. A legújabb tanulmányok bizonysága szerint 42,8 hónappal megnyúlik a tünetmentes időszak, és hosszabb lesz a túlélés is. Részletek: http://www.webbeteg.hu/cikkek/leukemia_limfoma/9336/limfoma
  . A malignus lymphomákat alkotó Hodgkin-kór és non-Hodgkin lymphomák két alfejezetben találhatók.<ref name="honcology.net">http://www.honcology.net/malignus-lymphom%C3%A1k</ref>
==== Hodgkin-lymphomák, B-sejtes tumorok ====
(contracted; show full)ása és a Claudin 18.2, a gyomorrákban magas expressziójú szoros csomópont-protein szintén új molekuláris célpontok. A daganat mikrokörnyezetének módosítása, beleértve a PD-1 / PD-L1 ellenőrzőpont-inhibitorok és a stroma-modifikáció mátrix metalloproteináz-9 gátlással történő aktiválódását, az első ígéretes kezelési eredményekhez vezetett.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28184417 Ann Oncol. 2017 aug. 1; 28 (8): 1767-1775. doi: 10,1093 / annonc / mdx051. Új szerek a horizonton a gyomorrákban. 
 Lordick F 1 , Shitara K 2 , Janjigian YY 3 Lordick F 1, Shitara K 2, Janjigian YY 3.]</ref>

===Immunterápia gyermekkorban===
==== Gyermekkori neuroblastoma ====
=====Dinutuximab =====
Az immuntámadáspontú [[dinutuximab]] készítménye (Unituxin, 3,5 mg/ml infúziós oldathoz való koncentrátum;United Therapeutics Europe Ltd.) egy ritka gyermekkori daganatos megbetegedés, a nagy malignitású [[neuroblastoma]] kezelésére kínál új alternatívát. Az engedélykérelem alapjául szolgáló klinikai vizsgálatban az egyéb immunterápiával ([[GM-CSF]] + [[IL-2]]) és [[izotretinoin]]nal kombinált dinutux(contracted; show full)

=== Anti-tumor antitest effektorok szinergikus hozzájárulása a veleszületett és adaptív immunitáshoz ===
Bizonyíték van arra, hogy a tumorral kapcsolatos antigénekkel (TAA-k) szembeni terápiás monoklonális antitestek (mAb) képesek T-sejt-irányított immunterápiákkal, például ellenőrzőpont blokáddal és adoptív sejtterápiával mélyrehatóan szinergizálni. Ennek a szinergiának két fő eleme van:
  
* a dendritikus sejtek által közvetített öninjekciózási hatás; és  
* a daganatos mikrokörnyezet gyulladásos repolarizációját.  
Ezeknek a mechanizmusoknak a hatékony kihasználása óriási terápiás potenciállal bír.
=== Az immun-onkológiai terápiás potenciál maximalizálása új kombinációk révén ===
Jelentős előrelépések történtek a rák és az immunrendszer kölcsönhatásának megértésében, valamint az immuno-onkológiai (IO) terápiák beavatkozási pontjaiban.
==== Ellenőrzőpont inhibítor kombinációk ====
Az ellenőrzőpont-blokkoló antitestek kombinációja hatékonyabb, mint az egyszeri   inhibitorok, de nagyobb az immunitással kapcsolatos toxicitásuk is. Arra a következtetésre jutottak, hogy egy bisecifikus ellenanyag hatásával szemben szelektíven célozza meg a tumor-infiltráló limfocitákat, javítva a biztonságot és a hatékonyságot a kombinált két ellenörzőpont inhibítor kombináció. Számos kettős ellenőrzőpont-inhibitort, köztük az XmAb20717 (anti-PD1 x anti-CTLA4) gátlókat fejlesztettek ki, amelyek hatékonyabbak in vivo a monospecifikus ellenőrzőpontblokkolók kombinációihoz képest, ami azt(contracted; show full)
==== A bispecifitás előnyei a célzott ellenőrzőpont-bénítóknál ====
===== racionális kombinációs stratégiák a CD3 biszpecifikus antitestek aktivitásának fokozásához =====
A CD3-biszpecifikus antitestek a T-sejtek gyors aktiválódását indukálják, ami a citolitikus vezikulumok degranulációjához és a megcélzott expresszáló ráksejtek apoptózisához vezet.
   Mind a CD8, mind a CD4 sejtek megölhetik a tumorsejteket in vitro bár különböző   kinetikával. A T-sejtek aktiválása visszacsatolási gátlást is eredményez. A PD1 felszabadulást számos molekulával írják le, és a CD3 bispecifikus antitestek aktivitását gátolja. Az egyéb ko-gátló molekulák szerepe kevésbé egyértelmű. A cél az, hogy   szisztematikusan jellemezzük a kulcsfontosságú ko-gátló és ko-stimuláló molekulák indukcióját és funkcionális szerepét CD3-biszpecifikus antitestekkel történő kezelésre az optimális kombinációs stratégiák azonosítása céljából.
===== célzott immunológiai ellenőrzőpontok biszpecifikus antitestekkel =====
(contracted; show full)aktivációjával közvetítik, ami az Ang / Tie2 / integrin tengely vonzó célpontját jelenti a rákterápiák számára. Ennek a tengelynek a megcélzására szolgáló inhibitorok megalkotása érdekében új, egydomén mentes, nem immunoglobilin nagy affinitású bispecifikus fehérje-inhibitorokat fejlesztettek ki mind a Tie2, mind az avβ3 integrin ellen.<ref name="immuno-oncologyeurope.com"/>

=== A következő generációs IO terápiák átkerülésének elősegítése a kutatásból a klinikákra ===
* HTP Bispecifikáció 
⏎
foglalkoznak annak szükségességével, hogy kiterjesszék a bi- / többcélú tervezési  területek feltérképezését azáltal, hogy automatizálják az ilyen jelölt molekulák nagyon nagy paneljeinek előállítását és szűrését.
*  Biomarker azonosítása számítgépes tanulmányozással⏎
foglalkoznak annak szükségességével, hogy kiterjesszék a bi- / többcélú tervezési területek feltérképezését azáltal, hogy automatizálják az ilyen jelölt molekulák nagyon nagy paneljeinek előállítását és szűrését.
* Biomarker azonosítása számítógépes tanulmányozással számítógépes módszereket alkalmaznak a nagy áteresztőképességű NGS és multi-omic adatokra, hogy gyorsabban előre tudjanak haladni ezekkel a gyógyszerjelöltekkel a klinikákon, egyidejűleg megkönnyítve a molekulák értékelését és azonosítani a betegek legnagyobb valószínűséggel járó előnyeit.

<small>'''Az immunonkológiában alkalmazott gyógyszerek'''</small>
(contracted; show full)lőállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, mely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc variábilis régió szekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős (kínai hörcsög ovarium) sejt szuszpenzió kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és eltávolító eljárásokat is alkalmazva.</small>
| <small>A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, mely egy nem-glikozilált
⏎
⏎
  foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin lymphoma >95%-ában expresszálódik. A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy (contracted; show full)| VEGF-A és PIGF-A
|-
| '''Terápiás antitestek, fúziós fehérjék'''
| Kötődés sejtfelszíni receptorhoz vagy a ligandumhoz (növekedési faktorok, citokinek)
| VSP-bénítók, Anti-VEGFR2 jelátvitel gátlása
| [[Ramicimurab]]
| Metasztatikus colorectalis tumor, gyomorrák, nem-kissejtes tüdőrák
| A ramucirumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, melynek előállítása rekombináns DNS
⏎
⏎
  technológiával, egérsejtekből (NS0) történik.
| <small>A 2-es típusú vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (VEGFR-2) a VEGF által indukált angiogenezis kulcsmediátora. A ramucirumab egy humán receptor-elleni antitest, amely specifikusan kötődik a 2-es típusú VEGF receptorhoz, és megakadályozza a VEGF-A, a VEGF-C és a VEGF-D kötődését. Ennek eredményeképpen a ramucirumab gátolja a VEGFR-2 és a további jelátvitelben résztvevő komponenseit, mint a p44/p42 mitogén-aktivált protein kinázok li(contracted; show full)őigazgató tanszékvezető egyetemi tanár OOrrsszzáággooss OOnnkkoollóóggiiaaii IInnttéézzeett</ref> Hogyan fejti ki az immunrendszer a szövetspecifikus mediátorokkal a krónikus gyulladásos válaszokat, amelyek kiváltják és fenntartják azt? Milyen onkogén események és megváltozott anyagcsere állapotok vezetnek a neoantigének kialakulásához, ami viszont T-sejt-válaszokat indukál? Milyen élettani mechanizmusok szabályozzák az immunhomeosztázist, így az akut gyulladás gyorsan megoldható, amikor aktiválódik 
 (kritikus kontrollprogram az autoimmunitás megakadályozására)? Mi a szerepe a gazda mikrobiótának a neoplázia szisztémás immunválaszainak szabályozásában? Hogyan  képesek a neoplasztikus sejtek túlélni a T-sejtek immunsejtjeit?<ref>ÚJ LEHETŐSÉG A DAGANATOK IMMUNTERÁPIÁJÁBAN. A PUSZTÍTÓ T-SEJTK MEGZABOLÁZÁSA X Bakács Tibor az orvostudomány doktora, a matematikai immunológiai csoport kutatóorvosa, MTA Rényi Alfréd Matematikai Kutatóintézet Valószínűségszámítási és Statisztika osztály tiborbakacs(kukac)gmail.comMagyar Tudomány • 2014 2 • Bakács Tibor
http://www.matud.iif.hu/2014/02/04.htm 1/7 A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata.</ref>
=== Kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR) ===
Új, kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR a rák ellen) kifejlesztettünk, amely anti-CD3-effektor doménhez kapcsolt fokozott affnitású TCR-ből áll. Az ImmTAC molekulák a sejtfelszínen bemutatott specifikus peptideket humán leukocita antigénnel kötik meg, jelentősen növelve a potenciális célpontok számát. Az ImmTAC molekula, az IMCgp100 jelenleg klinikai vizsgálatokat végez a fejlett bőr és uvealis melanoma kezelésében. További ImmTAC molekulák vannak fejlesztés alatt számos más tumorban.
=== CAR-T-sejtterápia lágyrész tumorok kezelésére ===
A genetikailag módosított CAR T-sejteket úgy tervezik, hogy kiegészítsék a páciens immunrendszert, és továbbfejleszthetők a túlélés és a rákos sejtek által alkalmazott immunsebészeti mechanizmusok leküzdésére. Megállapították, hogy egy PI3-kináz inhibitor hozzáadása a CAR-T-sejtek előállítása során egyszerű módszert jelent a memóriaszerű CAR T-sejtek gazdagításához. A génszerkesztéssel és szintetikus biológiával kombinálva remélik, hogy CAR-T-sejt technológiát fejlesztenek ki a szolid tumorok kezelésére.

A CAR-T sejtterápia drámai hatékonynak bizonyult a relapszusos / refrakter B-ALL-ben. A CD19 célzott CAR-T sejtterápia (B-ALL, CLL, NHL) mellett kifejlesztettünk és lefordították a PSMA (Prostate), a mezothelin (tüdő, emlő), a MUC16 (ovarium ), és legutóbb a BCMA (Myeloma) kezelésére. Továbbá új "páncélozott" CAR-T-sejt-eljárást fejlesztettek ki és fordítottak le, beleértve a 4-1BBL (B-sejtes malignitás) vagy az I12 (ovarium) együttes expresszióját emelik.
=== ErbB célzott CAR-T sejt immunterápia fej- és nyakrákban, a T4 immunterápia ===
A T4 immunterápia egy CD28 + CD3z-alapú kiméra antigénreceptorból (CAR) áll, amely a kiterjesztett ErbB-hálózat ellen irányul, és amelyet IL-4-re reagáló kiméra  citokinreceptorral együtt expresszálnak. A preklinikai hatékonyság és a biztonság a fej- és nyak, a petefészek, az emlőrák és a mesothelioma modelljeiben mutatkozott meg. Az I. fázisú klinikai vizsgálat jelenleg folyamatban van lokálisan előrehaladott vagy visszatérő fej- és nyakrákban szenvedő betegeknél, intra-tumoros adagolással, minimalizált toxicitással.

=== A tumor infiltrációs limfociták az immunonkológiában ===
A következő generációs termékek a [[tumor infiltrációs limfociták]] (TIL). A tumort infiltráló limfociták (TIL) számos tumor prognosztikai biomarkere, és számos  tumortípusban terápiás hatékonyságúak. Különböző módokon alkalmazhatók a következő generációk termékeinek fejlesztésére, pl. a hatékonyság fokozására és a túlélés és a proliferáció javítására új gének bevezetésével. A TIL-ok gazdag forrást biztosítanak a tumor-specifikus TCR-k számára, amelyek klónozhatók a hagyományos TCR-alapú génterápiához vagy TCR-könyvtárakhoz szintetikus TIL előállításához.
=== A célzott rákterápia előnyei a nem hagyományos T-sejtekkel és a T-sejt receptorokkal ===
A humán T-sejtek főbb részhalmazai a feldolgozott fehérjeantigéneket célozzák meg, amelyeket peptidként mutatnak be a HLA-nak a sejtfelszínen. A sikeres rákellenes immunterápia és más eljárás elkülönítése számos, széles körben tumoricid T-sejtes klónt
azonosított, amelyek nem HLA-korlátozottak. Ezek a nem konvencionális T-sejtek képesek megölni a legtöbb rák típusát minden páciensben, és ezáltal felkínálhatják a pánpopulációt, a rákos megbetegedéseket és a terápiát.
=== Specifikus peptidre kifejlesztett antigén receptor (SPEAR) ===
Kifejlesztették a specifikus peptidet felismerő antigén receptor (SPEAR) T-sejteket, amelyek affnitását optimalizálták TCR-kkel, amelyek felismerik az intracelluláris tumorbann expresszált  antigéneket. Ez megköveteli a célválasztást, a TCR fejlesztést, a nem⏎
(kritikus kontrollprogram az autoimmunitás megakadályozására)? Mi a szerepe a gazda mikrobiótának a neoplázia szisztémás immunválaszainak szabályozásában? Hogyan képesek a neoplasztikus sejtek túlélni a T-sejtek immunsejtjeit?<ref>ÚJ LEHETŐSÉG A DAGANATOK IMMUNTERÁPIÁJÁBAN. A PUSZTÍTÓ T-SEJTK MEGZABOLÁZÁSA X Bakács Tibor az orvostudomány doktora, a matematikai immunológiai csoport kutatóorvosa, MTA Rényi Alfréd Matematikai Kutatóintézet Valószínűségszámítási és Statisztika osztály tiborbakacs(kukac)gmail.comMagyar Tudomány • 2014 2 • Bakács Tibor
http://www.matud.iif.hu/2014/02/04.htm 1/7 A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata.</ref>
=== Kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR) ===
Új, kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR a rák ellen) kifejlesztettünk, amely anti-CD3-effektor doménhez kapcsolt fokozott affnitású TCR-ből áll. Az ImmTAC molekulák a sejtfelszínen bemutatott specifikus peptideket humán leukocita antigénnel kötik meg, jelentősen növelve a potenciális célpontok számát. Az ImmTAC molekula, az IMCgp100 jelenleg klinikai vizsgálatokat végez a fejlett bőr és uvealis melanoma kezelésében. További ImmTAC molekulák vannak fejlesztés alatt számos más tumorban.
=== CAR-T-sejtterápia lágyrész tumorok kezelésére ===
A genetikailag módosított CAR T-sejteket úgy tervezik, hogy kiegészítsék a páciens immunrendszert, és továbbfejleszthetők a túlélés és a rákos sejtek által alkalmazott immunsebészeti mechanizmusok leküzdésére. Megállapították, hogy egy PI3-kináz inhibitor hozzáadása a CAR-T-sejtek előállítása során egyszerű módszert jelent a memóriaszerű CAR T-sejtek gazdagításához. A génszerkesztéssel és szintetikus biológiával kombinálva remélik, hogy CAR-T-sejt technológiát fejlesztenek ki a szolid tumorok kezelésére.

A CAR-T sejtterápia drámai hatékonynak bizonyult a relapszusos / refrakter B-ALL-ben. A CD19 célzott CAR-T sejtterápia (B-ALL, CLL, NHL) mellett kifejlesztettünk és lefordították a PSMA (Prostate), a mezothelin (tüdő, emlő), a MUC16 (ovarium), és legutóbb a BCMA (Myeloma) kezelésére. Továbbá új "páncélozott" CAR-T-sejt-eljárást fejlesztettek ki és fordítottak le, beleértve a 4-1BBL (B-sejtes malignitás) vagy az I12 (ovarium) együttes expresszióját emelik.
=== ErbB célzott CAR-T sejt immunterápia fej- és nyakrákban, a T4 immunterápia ===
A T4 immunterápia egy CD28 + CD3z-alapú kiméra antigénreceptorból (CAR) áll, amely a kiterjesztett ErbB-hálózat ellen irányul, és amelyet IL-4-re reagáló kiméra citokinreceptorral együtt expresszálnak. A preklinikai hatékonyság és a biztonság a fej- és nyak, a petefészek, az emlőrák és a mesothelioma modelljeiben mutatkozott meg. Az I. fázisú klinikai vizsgálat jelenleg folyamatban van lokálisan előrehaladott vagy visszatérő fej- és nyakrákban szenvedő betegeknél, intra-tumoros adagolással, minimalizált toxicitással.

=== A tumor infiltrációs limfociták az immunonkológiában ===
A következő generációs termékek a [[tumor infiltrációs limfociták]] (TIL). A tumort infiltráló limfociták (TIL) számos tumor prognosztikai biomarkere, és számos tumortípusban terápiás hatékonyságúak. Különböző módokon alkalmazhatók a következő generációk termékeinek fejlesztésére, pl. a hatékonyság fokozására és a túlélés és a proliferáció javítására új gének bevezetésével. A TIL-ok gazdag forrást biztosítanak a tumor-specifikus TCR-k számára, amelyek klónozhatók a hagyományos TCR-alapú génterápiához vagy TCR-könyvtárakhoz szintetikus TIL előállításához.
=== A célzott rákterápia előnyei a nem hagyományos T-sejtekkel és a T-sejt receptorokkal ===
A humán T-sejtek főbb részhalmazai a feldolgozott fehérjeantigéneket célozzák meg, amelyeket peptidként mutatnak be a HLA-nak a sejtfelszínen. A sikeres rákellenes immunterápia és más eljárás elkülönítése számos, széles körben tumoricid T-sejtes klónt azonosított, amelyek nem HLA-korlátozottak. Ezek a nem konvencionális T-sejtek képesek megölni a legtöbb rák típusát minden páciensben, és ezáltal felkínálhatják a pánpopulációt, a rákos megbetegedéseket és a terápiát.
=== Specifikus peptidre kifejlesztett antigén receptor (SPEAR) ===
Kifejlesztették a specifikus peptidet felismerő antigén receptor (SPEAR) T-sejteket, amelyek affnitását optimalizálták TCR-kkel, amelyek felismerik az intracelluláris tumorbann expresszált antigéneket. Ez megköveteli a célválasztást, a TCR fejlesztést, a nem klinikai biztonsági tesztelést és a skálázható gyártást. A MAGE-A10, a MAGE-A4 és az AFP-t célzó SPEAR T-sejtek számos solid tumor indikációban végeztek klinikai vizsgálatokat.
=== CAR-T sejt aktivitás "távvezérlése" ===
(contracted; show full)
A kiméra antigén receptor (CAR)-T-sejtek ígéretes új módszert jelentenek a rák immunterápiájához, és sok változata gyorsan fejlődik ki az immunológiai onkológiai térben hematológiai és lágyrész tumorok esetén. A mező óriási ígéret, azonban továbbra is meg kell tanulni azokat a szabályokat, amelyek meghatározzák, hogy mely tulajdonságok vezetnek a nagyobb hatékonysághoz. A CAR-T sejtek transzkriptómikus és epigenetikus profilozásáról szóló korai ismereteket, leírva azt, hogy a sejtek állapota hogyan 
  játszik fontos szerepet.

=== Rákterápiás beavatkozások exoszómákkal ===
[[File:Exosome Formation.png|thumb|220px|Exoszómák kialakulása]]
[[File:Exosome active subunits simple.png|thumb|220px|Exoszóma aktív alegység. Archaeal (balra), és eukarióta (jobb) exoszóma komplexek, a katalitikusan aktív alegységek színnel és csillaggal megjelöltek]]
[[File:Exosomes-Are-Unlikely-Involved-in-Intercellular-Nef-Transfer-pone.0124436.s007.ogv|thumb|220px|. Az exoszómák valószínűtlenek az intercelluláris Nef transzferben]]
[[File:Detection-of-Intra-Tumor-Self-Antigen-Recognition-during-Melanoma-Tumor-Progression-in-Mice-Using-pone.0021214.s006.ogv|thumb|220px|A jelöletlen sejtek YFP-Ghostokként jelennek meg az YFP-daganaton keresztül. Birds eye 3D-s film egyetlen kvadránsból egy YFP-B16 tumorról (zöld). Jelölés nélküli YFP-Ghostok (az YFP jelében sötét üregek láthatók mozgás közben a tumor alatt, a tumoros területeket életképesnek tekintették, ha az YFP-kísértetek láthatóvá válnak a megfigyelt régióban, 132 másodpercenként külön-külön kerülnek egymásra. A sejten belüli saját antigén detektálása egér melanom progresszióban]]
[[File:Trans-kingdom-Cross-Talk-Small-RNAs-on-the-Move-pgen.1004602.g002.jpg|thumb|220px|   A sRNS-t a nagyobb dsRNS-molekulák Dicing-ből állítják elő az átviteli cellában. A bal oldalon a nem hólyagos dsRNS-t és az sRNS-t ismeretlen mechanizmusok szekretálják.]]
[[Exoszómák]] egy részhalmazát képezik az [[extracelluláris]] [[vezikulum]]oknak, fukciójuk, mint egy módja az [[intercelluláris]] kommunikációnak, molekuláris  transzfernek és megkönnyíti a közvetlen extracelluláris átadását [[fehérjék]]nek, [[lipidek]]nek, és miRNS / [[mRNS]] / [[DNS]]-eknek a
[[sejt]]ek között. A [[daganat]]ok alkalmazkodtak az exoszómákhoz és kapcsolódnak a  mikrovezikulákhoz, egy olyan utat biztosítanak, amely képes elnyomni az [[immunrendszer]]t, és létrehoz egy termékeny helyi és távoli környezetet, amely a daganat növekedését, inváziójátt, és metasztázisát biztosítja. Ezek a tumor eredetű exoszómák befolyásolják az immunregulációk mechanizmusát, beleértve az immunrendszer aktiválását és immunszuppresszióját. Immunsejtektől eredő exoszómák is befolyásolják az immunválaszt a rákra, amely támogatja azt a meggyőződést, hogy ezek a hártyás vezikulumok immunterápiás válasz reagensek.<ref name="jcancer.org">http://www.jcancer.org/v07p1081.htm</ref>

Az exoszómákhoz társuló kezelési lehetőségek számos kutatás tárgyát képezi:
* Onkogén-csendesítés célszervben, felhasználva specifikus anti-oncomiR-t, exoszomális szállítás útján. 
* Exogén [[miRNS]] bejuttatása az emberi célsejtbe specifikus exoszómákat alkalmazva. 
* Tumor-ellenes [[Vakcina|vakcína]] exoszomális tumor-[[antigén]]ekkel. 
* Exoszomális daganatfehérje felhasználása T-sejtes immunválaszt kiváltva. 
* Tumor-specifikus jelátvitel gátlása tumor exoszómákba juttatott molekulákkal.

A [[Daganatos betegség|daganat]]okban a [[Rab27a]] és [[CD40L]] exoszómák hatásosabb daganatellenes immunválaszt váltottak ki, ami azt jelezte, hogy ezek az exoszómák hasznos oltóanyagok lehetnek a [[tüdőrák]] immunterápiájában.<ref>Wang J, Wang L, Lin Z. et al . A tumorellenes T-sejt-immunitás hatékonyabb indukálása CD40L génnel módosított tüdősejtsejtek exoszómjaival . Mol Med Rep. 2014; 9 (1): 125-31</ref><ref>LiW, Mu D., Tian F. és mtsai . A Rab27a-ból származó, túltermelő tumorsejtekből származó exoszómák hatékonyan indukálják az antitumor immunitást Mol Med Rep. 2013; 8 (6): 1876-82</ref>

Egy összehasonlító vizsgálat azt mutatta, hogy az EV-asszociált antigéneket kódoló [[DNS]] vakcinák ígéretes immunterápiás eszközöket jelentenek a rákban és más betegségek gyógyításában,<ref>Sedlik C, Vigneron J, Torrieri-Dramard L. et al . A különböző membránhólyaggal kapcsolatos formákban szekretált antigén különböző DNS-vakcinák eltérő az immunogenitása, de hasonló daganatellenes hatékonysága. J Extracell Vesicles. 2014: 3</ref> és hogy az Exo/SEB szignifikánsan stimulálta az apoptózist és növelte a Bax , Bak és Fas expressziós sebességet.<ref>Mahmoodzadeh Hosseini H, Ali Imani Fooladi A, Soleimanirad J. et al . Exoszóma / staphylococcus enterotoxin B, tumorellenes vegyület a hasnyálmirigyrák ellen . J BUON. 2014 19 (2): 440-8</ref>

Näslund megállapította, hogy a rákellenes vakcinákban a B-sejt-epitópok felvétele döntő fontosságú az immunterápiás beavatkozás sikere szempontjából, amely kimutatta, hogy az exoszómák új és hatékony oltóanyagok különböző rákok kezelésére, és új felfedezéseket nyújthatnak a hatékony exoszóma alapú rákos vakcinák. Genetikailag manipulált DC-kből származó DCD exoszómák, amelyeket a rákellenes immunogenitás elősegítésére fejlesztettek ki, ami kulcsfontosságú előrelépést jelenthet a rákterápiában.

Az exoszómák hatással lehetnek az immunrendszerre különböző módon, attól függően, hogy az eredeti vagy tumor mikrokörnyezetre hat. Nem számít, milyen exoszómák gátolja az immunválaszt, vagy elősegítik a tumor fejlődést, nagyobb megértést immunterápia van szükség, és az exoszómák valószínű, hogy a leghatékonyabb vakcinák lesznek a rákterápiában.

<small>'''Az immunonkológiában alkalmazható néhány exoszómális [[jelút]]<ref name="jcancer.org"/>:'''</small>
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F9F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;" 
! Tumornövekedési funkció   !! Eredet !!  Rákos sejtek / immunsejtek  !!	Célzott molekulák !! Funkcionális utak	
|-
| Előmozdítása  ||  Tumorsejtek	||  Vastagbél || Fas, TNF || Szuppresszív immunsejtek
|-
|   ||    ||  Melanoma sejtek  || Fas / FasL ||	T-sejtek apoptózisa
|-
|  ||    || Szilárd tumor / AML sejtek  ||  JAK3, Fas / FasL || T-sejt és NK sejte
|-
|  ||    || Mellráksejtek || 	NF-kappa B  || 	Csökkentse a T-sejtszámot
|-
| Gátlása || 	Tumorsejtek 
|| Nem kissejtes<br>
tüdőráksejtek  
|| MAGE peptidek  
||  A T-sejt-válaszok és az<br>
NK-sejtek litikus aktivitása<br>
növekedett
|-
|  ||    ||   Fibroszarkóma sejtek  || 	C1C2-fuzionált antigén  
|| Hatékonyabb antigénspecifikus<br>
daganatellenes immunválasz<br>
indukálása in vivo
|-
|   ||    
||  Humán hasnyálmirigy-sejtek,<br>
humán vastagbél-sejtek 
|| HSP70	 A sRNS-t a nagyobb dsRNS-molekulák Dicing-ből állítják elő az átviteli cellában. A bal oldalon a nem hólyagos dsRNS-t és az sRNS-t ismeretlen mechanizmusok szekretálják.]]
[[Exoszómák]] egy részhalmazát képezik az [[extracelluláris]] [[vezikulum]]oknak, funkciójuk, mint egy módja az [[intercelluláris]] kommunikációnak, molekuláris transzfernek és megkönnyíti a közvetlen extracelluláris átadását [[fehérjék]]nek, [[lipidek]]nek, és miRNS / [[mRNS]] / [[DNS]]-eknek a [[sejt]]ek között. A [[daganat]]ok alkalmazkodtak az exoszómákhoz és kapcsolódnak a mikrovezikulákhoz, egy olyan utat biztosítanak, amely képes elnyomni az [[immunrendszer]]t, és létrehoz egy termékeny helyi és távoli környezetet, amely a daganat növekedését, inváziójátt, és metasztázisát biztosítja. Ezek a tumor eredetű exoszómák befolyásolják az immunregulációk mechanizmusát, beleértve az immunrendszer aktiválását és immunszuppresszióját. Immunsejtektől eredő exoszómák is befolyásolják az immunválaszt a rákra, amely támogatja azt a meggyőződést, hogy ezek a hártyás vezikulumok immunterápiás válasz reagensek.<ref name="jcancer.org">http://www.jcancer.org/v07p1081.htm</ref>

Az exoszómákhoz társuló kezelési lehetőségek számos kutatás tárgyát képezi:
* Onkogén-csendesítés célszervben, felhasználva specifikus anti-oncomiR-t, exoszomális szállítás útján.
* Exogén [[miRNS]] bejuttatása az emberi célsejtbe specifikus exoszómákat alkalmazva.
* Tumor-ellenes [[Vakcina|vakcína]] exoszomális tumor-[[antigén]]ekkel.
* Exoszomális daganatfehérje felhasználása T-sejtes immunválaszt kiváltva.
* Tumor-specifikus jelátvitel gátlása tumor exoszómákba juttatott molekulákkal.

A [[Daganatos betegség|daganat]]okban a [[Rab27a]] és [[CD40L]] exoszómák hatásosabb daganatellenes immunválaszt váltottak ki, ami azt jelezte, hogy ezek az exoszómák hasznos oltóanyagok lehetnek a [[tüdőrák]] immunterápiájában.<ref>Wang J, Wang L, Lin Z. et al. A tumorellenes T-sejt-immunitás hatékonyabb indukálása CD40L génnel módosított tüdősejtek exoszómjaival. Mol Med Rep. 2014; 9 (1): 125-31</ref><ref>LiW, Mu D., Tian F. és mtsai. A Rab27a-ból származó, túltermelő tumorsejtekből származó exoszómák hatékonyan indukálják az antitumor immunitást Mol Med Rep. 2013; 8 (6): 1876-82</ref>

Egy összehasonlító vizsgálat azt mutatta, hogy az EV-asszociált antigéneket kódoló [[DNS]] vakcinák ígéretes immunterápiás eszközöket jelentenek a rákban és más betegségek gyógyításában,<ref>Sedlik C, Vigneron J, Torrieri-Dramard L. et al. A különböző membránhólyaggal kapcsolatos formákban szekretált antigén különböző DNS-vakcinák eltérő az immunogenitása, de hasonló daganatellenes hatékonysága. J Extracell Vesicles. 2014: 3</ref> és hogy az Exo/SEB szignifikánsan stimulálta az apoptózist és növelte a Bax, Bak és Fas expressziós sebességet.<ref>Mahmoodzadeh Hosseini H, Ali Imani Fooladi A, Soleimanirad J. et al. Exoszóma / staphylococcus enterotoxin B, tumorellenes vegyület a hasnyálmirigyrák ellen. J BUON. 2014 19 (2): 440-8</ref>

Näslund megállapította, hogy a rákellenes vakcinákban a B-sejt-epitópok felvétele döntő fontosságú az immunterápiás beavatkozás sikere szempontjából, amely kimutatta, hogy az exoszómák új és hatékony oltóanyagok különböző rákok kezelésére, és új felfedezéseket nyújthatnak a hatékony exoszóma alapú rákos vakcinák. Genetikailag manipulált DC-kből származó DCD exoszómák, amelyeket a rákellenes immunogenitás elősegítésére fejlesztettek ki, ami kulcsfontosságú előrelépést jelenthet a rákterápiában.

Az exoszómák hatással lehetnek az immunrendszerre különböző módon, attól függően, hogy az eredeti vagy tumor mikrokörnyezetre hat. Nem számít, milyen exoszómák gátolja az immunválaszt, vagy elősegítik a tumor fejlődést, nagyobb megértést immunterápia van szükség, és az exoszómák valószínű, hogy a leghatékonyabb vakcinák lesznek a rákterápiában.

<small>'''Az immunonkológiában alkalmazható néhány exoszómális [[jelút]]<ref name="jcancer.org"/>:'''</small>
:{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F9F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;"
! Tumornövekedési funkció !! Eredet !! Rákos sejtek / immunsejtek !! Célzott molekulák !! Funkcionális utak
|-
| Előmozdítása || Tumorsejtek || Vastagbél || Fas, TNF || Szuppresszív immunsejtek
|-
| || || Melanoma sejtek || Fas / FasL || T-sejtek apoptózisa
|-
| || || Szilárd tumor / AML sejtek || JAK3, Fas / FasL || T-sejt és NK sejte
|-
| || || Mellráksejtek || NF-kappa B || Csökkentse a T-sejtszámot
|-
| Gátlása || Tumorsejtek || Nem kissejtes<br>
tüdőráksejtek
|| MAGE peptidek
|| A T-sejt-válaszok és az<br>
NK-sejtek litikus aktivitása<br>
növekedett
|-
| || || Fibroszarkóma sejtek || C1C2-fuzionált antigén || Hatékonyabb antigénspecifikus<br>
daganatellenes immunválasz<br>
indukálása in vivo
|-
| || || Humán hasnyálmirigy-sejtek,<br>
humán vastagbél-sejtek
|| HSP70
|| Az NK-sejtek migrációs és<br>
citolitikus aktivitásának<br>
stimulálása
|}

== Klinikai vizsgálatok testtájanként ==
=== Agydaganatok ===
(contracted; show full)
* Az Open Label Phase Ib Dózis Escalációs Tanulmány az Anetumab Ravtansin biztonságosságára, tolerálhatóságára, farmakokinetikájára, immunogenitására és maximálisan tolerálható dózisára vonatkozóan a Pemetrexed 500 mg / m2 és a Cisplatin 75 mg / m2 kombinációban a mesothelin-expresszáló túlnyomóan hámsejtes mesotheliomával vagy nemszáma Nem kissejtes tüdőrák. Kezdés dátuma: 2016. februárban nem kezelt.
  
* Az iGI-110 különböző dózisait az Ipilimumabbal kombinálva nem reszekábilis vagy metasztatikus melanoma betegekben (NIBIT-M4) vizsgált Phase Ib, Open label, Dose Escalation Study. Kezdés dátuma: 2015. október|
(contracted; show full)
* A Pembrolizumab (MK-3475) klinikai vizsgálata Prediktív biomarkerek értékelése a fejlett szilárd tumorokkal rendelkező betegeknél (KEYNOTE 158). Kezdés dátuma: 2015. december|
* Egy nyílt címke, multicenter, dózis-fokozatú I. fázisú vizsgálat a RO6958688, egy új, T-sejt biszpecifikus antitest biztonságosságának, farmakokinetikájának és terápiás aktivitásának értékelésére, amely a humán carcinoembryonic antigént (CEA) a tumorsejteken és a T sejteken lévő CD3-at célozza
  , Intravénásan beadott lokálisan előrehaladott és / vagy metasztatikus CEA (+) szilárd tumorokban szenvedő betegeknél. Kezdés dátuma: 2014. december|
* Egy 2. fázisú, nyílt címke, egykaros, multicentrikus vizsgálat az INCB054828 hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az előrehaladott / metasztatikus vagy sebészileg nem kimutatható cholangiocarcinómában szenvedő betegeknél, beleértve az FGFR2 transzlokációkat, akiknél nem sikerült korábbi terápiát. Kezdés dátuma: 2016. október|
(contracted; show full)
== Források ==
* https://www.immunoncologia.org
* http://www.hsls.pitt.edu/obrc/index.php?page=immunology
* http://www.antibodyresource.com/.
* http://chopo.pntic.mec.es/~biolmol/linkimmjour.htm
* https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
* WHO: General policies for monoclonal antibodies (http://www.who.int/medicines/services/inn/generalpoliciesmonoclonalanLbodiesjan10.pdf{{Halott link|url=http://www.who.int/medicines/services/inn/generalpoliciesmonoclonalanLbodiesjan10.pdf |date=2018-08
  }})
* http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACTN4
* http://cancerimmunity.org/peptide/
* [http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy Cancer Research Institute - What is Cancer Immunotherapy]
* [http://www.c-imt.org Association for Immunotherapy of Cancer]
* [http://www.sitcancer.org Society for Immunotherapy of Cancer]
* {{Cite news|url = http://www.economist.com/news/science-and-technology/21653602-doctors-are-tryingwith-some-successto-recruit-immune-system-help|title = And Then There Were Five|work = Economist|access-date = June 2015|via = }}
* {{cite web |url=http://www.immunooncology.com/home.aspx |title=Discover the Science of Immuno-Oncology |publisher=[[Bristol-Myers Squibb]] |accessdate=13 March 2014}}
* {{cite journal | vauthors= Eggermont A, Finn O |publisher=Oxford University Press |url=http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_8/viii5.full |title=Advances in immuno-oncology |accessdate=March 13, 2014}}
* {{cite web |url=http://www.merckserono.com/en/research_development/therapeutic_focus/immuno_oncology/immuno_oncology.html;jsessionid=B776F4E8CCC023654F278E890F95B80D |title=Immuno-Oncology: Investigating Cancer Therapies Powered by the Immune System |publisher=[[Merck Serono]] |accessdate=13 March 2014}}
* [http://www.isbtc.org/about/ International Society for Biological Therapy of Cancer]
* [http://www.cancercure.kiev.ua/ Institute of Endocrinology and Metabolism]{{Halott link|url=http://www.cancercure.kiev.ua/ |date=2018-07  }}
* Immunológia írta Erdei, Anna, Sármay, Gabriella, és Prechl, József Publication date 2012-09-01 Szerzői jog © 2012-09-01 Anna, Erdei; Gabriella, Sármay; József, Prechl; Szerzők
* Leading Edge The Basis of Oncoimmunology A. Karolina Palucka1,2,and Lisa M. Coussens3,1The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, 10 Discovery Drive, Farmington, CT 06032, USA 2Baylor Institute for Immunology Research, Dallas, TX 75204, USA 3Department of Cell, Developmental & Cancer Biology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, 3181SWSam Jackson Park Road, Mail Code L215, Room 5508, Richard Jones Hall, Portland, OR 97239-3098, USA Correspondence: [email protected]
* http://www.genengnews.com
* http://www.oep.hu/pls/portal/url/ITEM/7323A0A30FD1DF33E040A8C0CB325{{Halott link|url=http://www.oep.hu/pls/portal/url/ITEM/7323A0A30FD1DF33E040A8C0CB325 |date=2018-07  }}
E28
* http://ard.bmj.com/content/early/2010/05/04/ard.2009.126532.full)
* www.cancerbackup.org.uk/Treatments/Biologicaltherapies/
* www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Herceptin/H-278-hu1.pdf
* http://www.cancerbackup.org.uk/Treatments/Biologicaltherapies/Monoclonalantibodies/Bevacizumab{{Halott link|url=http://www.cancerbackup.org.uk/Treatments/Biologicaltherapies/Monoclonalantibodies/Bevacizumab |date=2018-07  }}
* www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avastin/058205hu1.pdf.

== További információk ==
* http://www.futuremedicine.com/
* FEJEZETEK A MODERN BIOFARMÁCIÁBÓL, Dr. Halmos Gábor, tanszékvezető egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Orvos és Egészségtudományi Centrum, Gyógyszerésztudományi Kar, Biofarmácia Tanszék Kiadó • Budapest, 2011 © Prof. Dr. Halmos Gábor, 2011
* Ali O, Wyatt D. Therapy of growth disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 18(1):3- 8. 2011.
(contracted; show full)* [[Molekuláris genetika]]
* [[Monoklonális antitest]]
* [[Onkogén]]
* [[Proto-onkogén]]
* [[Pszichoneuroimmunológia]]

[[Kategória:Immunológia]]
[[Kategória:Onkológia]]